Si parece un perro, ladra como un perro, tiene cuatro patas, mueve la cola y lleva collar, a esta altura de la vida puede no ser un perro: puede ser un animal genéticamente modificado para parecerse a uno. Una explicación absurda, pero que ilustra bien lo que sabemos hasta ahora sobre Rómulo, Remo y Khaleesi, los promocionados “primeros lobos gigantes en más de 10.000 años”, creados por la empresa biotecnológica Colossal, la misma que hace unas semanas también mostró ratones con ADN de mamut lanudo.
¿Qué pasa con estos hermosos lobitos? Que se los presenta como los primeros animales desextinguidos, pero en realidad ni son lobos gigantes ni son la primera especie “resucitada”.
La comunidad científica viene esgrimiendo varios argumentos para afirmar que la desextinción es, por ahora, más cuento que ciencia. Lo que no está en discusión es la técnica detrás de estos intentos: el sistema CRISPR, que en Uruguay se usa desde hace al menos una década en múltiples investigaciones sobre corderos con más músculo, corderos sordos, tomates más rojos o ratones para estudiar la infertilidad humana o la inflamación intestinal. En esta nota, científicos explicarán qué hay de ficción y qué hay de realidad cuando hablamos de CRISPR.
El 30 de julio de 2003, un pequeño animal respiraba con dificultad en una sala de la Universidad de Zaragoza. No era un recién nacido cualquiera: era el primer clon del último bucardo, una subespecie de cabra montés declarada extinta apenas tres años antes, cuando Celia —la última hembra viva— fue hallada muerta en el Parque Nacional de Ordesa.
A partir de muestras de su ADN, un grupo de científicos españoles y franceses se propuso un objetivo sin precedentes: revertir la extinción. El procedimiento, basado en la técnica de transferencia nuclear, consistió en extraer núcleos celulares del tejido conservado de Celia y transferirlos a óvulos de cabra doméstica previamente enucleados —es decir, privados de su propio material genético—. Luego, una descarga eléctrica estimuló la fusión y división celular. Los embriones resultantes se cultivaron in vitro y se implantaron en madres sustitutas de distintas especies caprinas. De más de 400 embriones generados, solo uno llegó a término.
La cría nació viva por cesárea, en lo que se convirtió en el primer caso documentado de una especie desextinguida. Pero su vida fue tan fugaz como histórica: una malformación pulmonar la privó de oxígeno y murió en menos de diez minutos. Así, el bucardo es, hasta la fecha, la única subespecie que ha sido desextinguida… y extinguida dos veces.
A diferencia del caso de los llamados lobos gigantes de Colossal Biosciences —que no implican una verdadera desextinción sino la modificación genética de lobos actuales para recrear una especie similar—, el experimento con el bucardo logró algo muy distinto. Los análisis posteriores del ADN nuclear de la cría confirmaron que el clon era genéticamente idéntico a Celia, es decir, un auténtico bucardo y no un híbrido.
Lobos tuneados.
Primero lo primero: los tres lobitos —que ya tienen seis meses de nacidos— no son lobos gigantes (Canis dirus) ni huargos (que, dicho sea de paso, son criaturas ficticias pertenecientes al universo de Game of Thrones), sino lobos grises (Canis lupus) modificados genéticamente con algunos genes de la especie extinta.
Hoy es posible extraer ADN conservado en restos óseos antiguos sin demasiadas dificultades. Y así se hizo: el material genético se reconstruyó a partir de un diente de unos 13.000 años y un cráneo de unos 72.000 años de antigüedad. Pero hallar genomas completos sigue siendo extremadamente raro. Es como encontrar un libro deteriorado al que le faltan páginas o capítulos enteros: tenemos fragmentos de las instrucciones, pero no el manual completo. Para llenar esos vacíos, los investigadores suelen “rellenar los huecos” con información genética de especies vivas emparentadas, en este caso, el lobo gris.
Según anunció la empresa Colossal —únicamente en entrevistas con la prensa, ya que no hay publicaciones científicas revisadas por pares—, editaron 20 secuencias genéticas del lobo gris con material del lobo extinto, para inducir en los cachorros ciertas características de sus parientes lejanísimos (sus linajes se separaron hace unos seis millones de años).
Los genomas del lobo gigante y del lobo gris se parecen en un 99,5%, lo que equivale a más de 12 millones de variantes genéticas. Colossal seleccionó 14 genes específicos, entre ellos LCORL, asociado al tamaño corporal y a otros que les confieren a los animales un aspecto más cercano al del lobo prehistórico: pelaje blanco, cabeza más ancha, dientes más grandes y extremidades más robustas.
“Es como una especie de híbrido, que viene del lobo actual con algunas características que en principio vienen de aquel lobo extinto”, explica Jorge Pórfido, técnico adjunto senior de la Unidad de Biotecnología en Animales del Instituto Pasteur de Montevideo.
Para lograrlo, Colossal combinó dos técnicas bien conocidas: la clonación y la edición génica con CRISPR. Esta última funciona como una especie de tijera molecular que corta y pega fragmentos de ADN con la ayuda de una proteína llamada Cas9. “Es como si uno tuviera una frase y le cambia una letra, y el texto sigue teniendo sentido”, grafica Pórfido. La letra nueva es una modificación genética.
El quid de la cuestión, según el experto, es este: “Lo que Colossal pudo hacer fue secuenciar y ensamblar el genoma del lobo extinto. Pero para llevar eso a algo vivo, hay que partir de un organismo que esté vivo actualmente. Por eso compararon ese genoma con el del lobo gris, detectaron ciertas regiones específicas y allí intervinieron”.
Realizar 20 modificaciones en 14 genes no es tarea menor, advierte. “Aunque CRISPR ha democratizado mucho la edición génica, hacer tantas ediciones en simultáneo es técnicamente desafiante”.
No está claro si esas modificaciones se hicieron todas de una vez o en etapas, ni si se evaluaron posibles efectos no deseados, algo que puede ocurrir con esta herramienta.
Una vez editadas las células del lobo gris, el equipo transfirió sus núcleos a ovocitos de perro a los que se les había extraído su propio núcleo. Esta técnica remite directamente al procedimiento utilizado para clonar a la oveja Dolly.
El resultado, entonces, no es un verdadero lobo gigante ni un lobo gris puro, sino algo distinto: un nuevo animal, con rasgos heredados de ambos, pero cuya biología —y posibles consecuencias ecológicas— aún no podemos prever del todo.
Colossal tiene en la mira a otras especies emblemáticas. Entre ellas, el dodo —para el que planean usar ADN de la paloma de Nicobar y posiblemente del ganso—, el tilacino o tigre de Tasmania —a partir del genoma del dunnart, un ratón marsupial— y, por supuesto, el mamut lanudo, cuyo resurgimiento intentan lograr con células de elefante asiático. Antes de presentar a los lobos, la empresa mostró la imagen de unos ratoncitos peludos como prueba de concepto: lograron insertar genes del mamut en otra especie para inducir el crecimiento de pelo lanudo. Su objetivo es ambicioso: lograr el nacimiento de un mamut para 2028.
Sin embargo, lo que todavía no queda del todo claro es el para qué. “Ahí es donde aparece el debate ético —plantea Pórfido—. ¿Qué busca esta gente? ¿Tener un zoológico de animales raros? Todavía no lo sabemos. Falta información y no la aclaran o quizás no la piensan aclarar”.
El mamut lanudo y el elefante asiático comparten un ancestro común, pero entre ambos hay más de 1,5 millones de diferencias genéticas que afectan a más de 1.600 genes. A pesar de esa distancia evolutiva, Colossal Biosciences se ha propuesto una tarea ambiciosa: modificar el genoma del elefante asiático para que se asemeje al del mamut extinto. Mientras avanzan, los científicos han puesto a prueba su tecnología en otro modelo: el ratón. Al editar genes vinculados al color, la longitud, el grosor y el tipo de pelaje, lograron crear ratones con características del mamut lanudo. El resultado: pequeños roedores cubiertos de una densa y particular capa de pelo, que evocan a los antiguos habitantes de la tundra siberiana.
Tijeras moleculares en Uruguay.
Dos mujeres genetistas, la francesa Emmanuelle Charpentier y la estadounidense Jennifer Doudna, recibieron en 2020 el Premio Nobel de Química por sus investigaciones sobre las “tijeras moleculares” que permiten editar el genoma de forma rápida, barata y sencilla. Así lo argumentó el jurado: “La posibilidad de cortar el ADN donde se quiera ha revolucionado las ciencias moleculares. Solo la imaginación fija los límites del uso de esta herramienta”. Si se trata de los intentos por desextinguir especies prehistóricas, esa frase parece haber sido tomada al pie de la letra.
Uruguay ha estado a la vanguardia en el uso de CRISPR en animales y vegetales desde 2015, y hoy hay varios proyectos en marcha. Incluso, la experiencia de la Unidad de Biotecnología en Animales del Instituto Pasteur de Montevideo para generar ratones genéticamente modificados ha sido solicitada por investigadores de otras instituciones locales, de Argentina, y ha despertado interés en México y Brasil. “Buscan contar con un modelo de ratón editado genéticamente que se adapte a la pregunta que quieren responder”, apunta Pórfido a Domingo.
Uno de los primeros casos exitosos de edición génica en Uruguay ocurrió hace 10 años. Fue cuando científicos del Instituto de Reproducción Animal, del Instituto Pasteur de Montevideo y del centro francés Inserm UMR 1064 lograron el nacimiento de los primeros corderos modificados genéticamente.
En ese experimento, trabajaron con corderos de la raza Merino superfino, conocida por producir una lana de altísima calidad, pero con poca carne. En lugar de agregar un gen de otra especie, lo que hicieron fue “apagar” uno propio, es decir, silenciarlo para que no cumpliera su función habitual.
El gen en cuestión es el que produce miostatina, una proteína que normalmente actúa como freno del crecimiento muscular. Al desactivarlo, los músculos pueden desarrollarse hasta un 30% más de lo habitual. El resultado: 10 corderos nacidos por fertilización in vitro con más lana y más carne. A los 60 días, pesaban un 25% más que los corderos nacidos sin intervención genética.
Otro estudio con corderos consistió en la creación de animales sordos mediante edición génica con CRISPR, con el objetivo de avanzar en posibles terapias para recuperar la audición en humanos. En este modelo animal, los científicos realizaron distintas mutaciones en el gen OTOF, que produce una proteína llamada otoferlina. Cuando esta proteína no funciona correctamente, puede causar una forma específica de sordera.
En INIA La Estanzuela, investigadores utilizan la técnica CRISPR para editar el genoma de la mosca de la bichera y generar un linaje que permita reducir la población silvestre. La bichera es una parasitosis causada por las larvas de Cochliomyia hominivorax —también conocida como gusano barrenador del ganado— que infecta heridas y zonas húmedas de animales de sangre caliente, provocando pérdidas de hasta US$ 40 millones anuales.
La edición genética se aplicó así: primero se identificaron tres genes vinculados con la fertilidad de las hembras. Luego, en embriones muy tempranos, se inyectó la proteína Cas9 junto con pequeñas guías genéticas (ARNg) que dirigen el corte hacia regiones específicas del ADN. Como resultado, nacieron ejemplares infértiles con el genoma editado. Uruguay logró así la primera edición genética de esta especie en América del Sur, un paso clave hacia el desarrollo de herramientas biotecnológicas para el control de plagas que afectan la producción ganadera. Ahora se trabaja con otros genes.
La herramienta de edición génica CRISPR está abriendo nuevas posibilidades para estudiar enfermedades humanas y crear modelos experimentales. Investigadores del Instituto Clemente Estable (IIBCE) y del Instituto Pasteur han generado ratones con mutaciones similares a las de pacientes con infertilidad, lo que permite analizar si provocan los mismos efectos en animales y entender los mecanismos celulares implicados. A largo plazo, el objetivo es encontrar formas de corregir o mitigar estos problemas en los humanos.
En Uruguay también se han desarrollado modelos para estudiar la inflamación intestinal y trastornos del estado de ánimo como la ansiedad o la depresión. En uno de los modelos, se reemplazó un gen del ratón por su versión humana. En otro, se insertó ese mismo gen pero con una mutación específica que, en humanos, ha sido asociada a alteraciones en el estado de ánimo. Estos modelos permiten explorar si los ratones presentan comportamientos comparables y, sobre todo, cómo esa mutación modifica la comunicación entre células cerebrales.
Más recientemente, los investigadores comenzaron a trabajar en modelos para estudiar la regeneración nerviosa tras lesiones.
“Es como modificar una receta: borrar un ingrediente o agregar otro, y ver si se llega al resultado”, resume Pórfido.
“Por ahora, lo concreto es que de la muerte no hay retorno”. La frase, tantas veces usada para hablar de nuestra propia existencia, la dice ahoraJuan Villalba, experto en conservación y coordinador del Bioparque M’Bopicuá, para explicar qué ocurre con las 20.000 especies que, en promedio, se extinguen cada año. “Lamentablemente, la extinción es para siempre”, afirma. Lo muerto —aunque no se quiera—, muerto está.
Por eso, lo que promete la empresa biotecnológica Colossal con el lobo gigante o “terrible” (Canis dirus), extinguido hace más de 10.000 años, le parece, en términos ecológicos, poco más que una quimera. “Una fantasía que no va a pasar de eso”, sentencia.
El primer cuestionamiento en este sentido es que tanto el Canis dirus como el mamut lanudo (Mammuthus primigenius) —que desapareció hace unos 4.000 años y que Colossal también pretende “resucitar”— habitaron, en cierto modo, “otro planeta”: vivieron en ecosistemas, se alimentaron de presas o consumieron vegetales que ya no existen o que han cambiado profundamente con el paso de los milenios. Lo que los rodeaba también murió, o se transformó.
“Desde el punto de vista de la conservación, esto no tiene ningún sentido. Si estos animales volvieran, no cumplirían ninguna función ecológica como la que cumple cada especie en su entorno para sostener ese equilibrio que hace posible la vida. Y tampoco se contaría con la capacidad de generar una población sostenible en número de ejemplares”, explica Villalba.
El único caso que logra entusiasmarlo —aunque con reservas— es el del tilacino (Thylacinus cynocephalus), más conocido como tigre de Tasmania. Su último registro confirmado data de 1936 —los avistamientos posteriores, aclara, son “dudosos”— y, a diferencia de otras especies extintas hace milenios, su entorno natural aún persiste. Por eso, señala, una eventual reintroducción resulta más plausible: “Podría volver a habitar su mismo hábitat”. En esta línea, la lista de candidatas crece: sería más fácil justificar éticamente la “desextinción” del rinoceronte blanco del norte —del que solo quedan dos hembras—, del quagga, una subespecie de cebra desaparecida a fines del siglo XIX, o de la tortuga gigante de la isla Pinta, en Galápagos, cuyo último ejemplar fue Solitario George, muerto en 2012.
Para el lobo terrible y el mamut lanudo, por ejemplo, resulta difícil imaginar un destino fuera del cautiverio. Y ahí surge otro interrogante: si no podrán vivir en libertad, ¿se los trae de vuelta solo para integrarlos a una suerte de zoológico de criaturas genéticamente modificadas? “La fauna no es para estar acotada; tiene que interactuar en la naturaleza”, señala el experto.
Otro aspecto a tener en cuenta es la interacción de las especies desextinguidas con las especies locales, ya que las primeras serían consideradas exóticas invasoras. Es decir, organismos que se encuentran fuera de su área de distribución natural históricamente conocida, que logran adaptarse, establecer poblaciones (en el mejor de los casos para ellas), dispersarse y generar impactos en la biodiversidad, tanto a nivel ecosistémico como económico, e incluso en la salud humana.
Ernesto Brugnoli, profesor adjunto de Oceanografía y Ecología Marina de la Facultad de Ciencias de la Universidad de la República (Udelar) e integrante del Comité de Especies Exóticas Invasoras de Uruguay, explicó en una nota anterior publicada en El País que la invasión de especies es la segunda causa de pérdida de biodiversidad, debido a mecanismos como la depredación, la competencia, el parasitismo y la ocupación de nichos ecológicos. Además, constituye una potencial causa de extinción de especies (lo que sería una gran paradoja).
Al respecto, Villalba comenta: “En Uruguay vemos los problemas que nos generan el jabalí o el ciervo axis, que desplaza al guazubirá. O el del visón americano, un caso al que no se le ha prestado suficiente atención y que en Europa ya ha diezmado muchas especies de aves y pequeños mamíferos. Entonces, pensemos en lo que podría llegar a pasar si uno de estos ‘invitados de afuera’ impactara sobre la fauna local”.
Por si los argumentos anteriores en contra de la desextinción no fueran suficientes —y como si no bastaran las siete películas de la franquicia Jurassic Park para intuir que potencialmente no es una buena idea—, hay que sumar otro: la incertidumbre sobre el comportamiento de la especie resucitada.
Rómulo, Remo y Khaleesi son, en realidad, tres lobos grises tuneados. No son Canis dirus, sino “híbridos” de al menos tres especies: la extinta, el lobo gris actual y el perro, según explicó Jorge Pórfido, técnico adjunto senior de la Unidad de Biotecnología en Animales del Instituto Pasteur de Montevideo. “Una perra donó el ovocito, por lo tanto, hay cierto material genético que también puede influir y modificar algo. Y, además, no se sabe cómo es su comportamiento. ¿Es igual o diferente al de los lobos actuales?”, se pregunta.
Y aún puede señalarse otro riesgo: el de generar una falsa sensación de seguridad. La idea de que, si perdemos una especie, siempre podremos “recrearla” o construir un nuevo Jurassic Park, en lugar de actuar para evitar su extinción. “No tiene sentido invertir sumas tan grandes de dinero en estos proyectos cuando todavía hay especies vivas en peligro de desaparecer”, advierte Villalba.
Actualmente, la Lista Roja de Especies Amenazadas de la Unión Internacional para la Conservación de la Naturaleza indica que más de 42.100 especies están en riesgo de extinción. De ellas, el 41% son anfibios, el 34% coníferas, el 36% corales formadores de arrecifes, el 27% mamíferos, el 21% reptiles y el 13% aves.
El coordinador del Bioparque M’Bopicuá agrega: “El camino es tratar de salvar de la extinción lo que tenemos, no embarcarse en estos proyectos que, desde el punto de vista científico, pueden ser muy desafiantes, pero que no tienen ningún sentido”. Por eso, en lugar de intentar recrear un pasado idealizado e irrepetible, propone enfocar los recursos y esfuerzos en conservar y restaurar los ecosistemas y las especies vivas que todavía podemos proteger de forma responsable.
¿CRISPR también se utiliza en vegetales? Sí. Desde hace más de una década, Sabina Vidal, investigadora del área de Biología Molecular Vegetal de la Facultad de Ciencias de la Udelar, trabaja junto a su equipo en la adaptación de esta técnica de edición génica a distintas especies vegetales. En el caso de la soja, se enfocaron en mejorar características vinculadas al rendimiento y la calidad del grano, como la tolerancia a la sequía y el valor nutricional.
Una de las estrategias consiste en eliminar genes cuya acción se asocia a efectos negativos, por ejemplo, aquellos que hacen a la planta más vulnerable al estrés hídrico. “Hicimos mutaciones en un gen que participa en el marchitamiento durante la sequía, lo que permitiría retrasar ese envejecimiento prematuro”, explica Vidal a Domingo.
Otra línea de trabajo apunta a optimizar el perfil nutricional del grano. Algunas mutaciones buscan reducir la acumulación de carbohidratos complejos, como la estaquiosa o la rafinosa, que no son fácilmente digeribles por animales monogástricos —como los humanos o los cerdos—. El objetivo es que, en su lugar, se acumule sacarosa, un azúcar de más fácil digestión y mayor valor energético.
Otra experiencia destacada se desarrolló en INIA Salto, donde se aplicó la edición génica para obtener tomates con mayor contenido de licopeno, el pigmento que les da su color rojo característico. El resultado: frutos de color más intenso, con mayor atractivo comercial, mejor capacidad antioxidante y una resistencia superior al daño causado por el almacenamiento en frío. Actualmente se están desarrollando las variedades definitivas, que podrían presentarse próximamente.
“A CRISPR yo no le veo techo”, afirma la investigadora, citando las palabras del jurado del Premio Nobel. Pero lo dice en el contexto de su área de estudio, refiriéndose a los animales de producción e incluso al control de plagas, enfermedades transmitidas por vectores o incluso enfermedades que afectan directamente al paciente, pero sin involucrar aspectos éticamente más complejos o controvertidos. Sin embargo, reconoce que el panorama cambia cuando se trata de la modificación genética de embriones humanos o la reintroducción de especies extintas, dos campos que aún presentan interrogantes tanto desde el punto de vista técnico como ético.
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