La eficacia de cualquier fármaco tiene variaciones en cada persona que depende de muchos factores como la genética, la edad, el estilo de vida y las interacciones con otros medicamentos o enfermedades. Este grupo de fármacos no son la excepción, en personas que utilizan agonistas del receptor GLP-1 como la semaglutida, tirzepatida existe variabilidad en la pérdida de peso, en el control de la glucemia y también en la aparición de reacciones adversas.
Históricamente a los fármacos para la obesidad se les exige mucho por parte de los médicos y los pacientes. Hay fármacos que descienden del 10% al 15 % de la presión arterial en pacientes hipertensos y son aceptados, pero si un fármaco desciende el 15% del peso corporal se valora como poco.
Lo mismo ocurre con las reacciones adversas, existen fármacos que se venden en kioscos y pueden generar reacciones adversas grandes, sin embargo, esas reacciones no son tan cuestionadas como las reacciones adversas de los GLP-1.
¿Cuánta puede ser la diferencia en la eficacia? En un estudio sobre la eficacia de la semaglutida en la reducción de peso corporal se observó que la mayoría de los pacientes descendieron el 10.2% del peso al inicio del tratamiento. El 4.9% de los pacientes lograron una reducción superior al 25% de valor del peso inicial, pero el 32.2% lograron una reducción inferior al 5% del peso al inicio del tratamiento. (Ryan, DH et al. SELECT. Nat. Med. 2024).
¿Por qué generaron tanto impacto? Primero porque tratan la obesidad, la enfermedad más frecuente de la humanidad, entre el 60 y 70% de la población mundial tiene alguna grado de obesidad y sobrepeso.
Segundo trata un tema muy sensible, la fantasía del medicamento mágico que puede dejar a una persona delgada continua en el imaginario de la población y esto de alguna manera es responsable del uso y abuso irresponsables de estos fármacos.
Tercero es que entre los cambios en el estilo de vida y la cirugía bariátrica la medicina no contaba con grandes herramientas para tratar la obesidad. La aparición de estos fármacos disminuye brecha que existía entre los cambios del estilo de vida y la cirugía bariátrica; ahora tenemos otra opción para ofrecerles a nuestros pacientes.
Siempre los cambios en el estilo de vida son la base del tratamiento de la obesidad y de cualquier otra enfermedad. Una adecuada prescripción de actividad física, una dieta dirigida a las características y objetivos del paciente, terapia psicológica para tratar los aspectos de la conducta que interfieren en la adherencia al tratamiento son la base.
Pero esto no implica que con cambios en el estilo de vida sea suficiente y que las personas no requieran fármacos.
Y cuarto son fármacos que generaron un gran impacto económico.
Variabilidad genética en la eficacia de los GLP-1. En el último tiempo se publicaron varios estudios que evidencian como variaciones genéticas del receptor del péptido similar al glucagón (GLP-1) pueden interferir en los resultados del tratamiento con estos fármacos.
Algunos estudios analizaron la asociación del genoma con la pérdida de peso y la aparición de efectos secundarios; un estudio publicado en la revista Nature se analizaron 27.885 personas que recibieron terapia con GLP-1, en este estudio encontraron variantes del gen GLP-1 (GLP1R) que se asocia con una mayor pérdida de peso, específicamente 0.76 kilos por copia del alelo. En este estudio se observó que las personas que tenían esa variante genética presentaban menos reacciones adversas como náuseas y vómitos. (Su, QJ and et al. "Predictores genéticos de la pérdida de peso y los efectos secundarios de los agonistas del receptor GLP1". Nature 653, 2026).
También se observa variabilidad genética en la eficacia de estos fármacos en el control de la glucosa. La revista Lancet publicó un estudio que incluyo 4571 adultos donde se observó variantes genómicas que modificaban la eficacidad e los GLP-1 en el metabolismo de la glucosa, específicamente en este estudio se analizó la eficacia en la reducción de la hemoglobina glicosilada, parámetro que analiza los valores de glucosa en los últimos 2 a 3 meses. (Dawed A and et al. Farmacogenómica de los agonistas del receptor GLP-1: un análisis genómico de datos observacionales y grandes ensayos controlados aleatorizados. The Lancet Diabetes & Endocrinología, 2025).
La variabilidad genética explica hasta un 21% de las diferencias individuales en la respuesta a los fármacos análogos de GLP-1.
El gen del GLP-1 es un polimorfismo genético que codifica para el receptor de GLP-1; ciertas variantes están asociadas con una mayor pérdida de peso, mientras que otras se relacionan con una respuesta más modesta y una mayor predisposición a sufrir náuseas o vómitos.
No todo es genética. Pero la mayor variabilidad en el descenso de peso, la aparición de reacciones adversas menores como náuseas y vómitos y el control de la glucemia está dado principalmente por la adherencia a los otros aspectos del tratamiento.
Los análogos del GLP-1 son parte de un tratamiento, no son el 100% del tratamiento. Si los pacientes no realizan actividad física seguramente el descenso de grasa corporal no sea tan pronunciado y quizás pierdan masa muscular. Si la alimentación no es adecuada, tampoco descenderán grandes porcentajes de peso y, sobre todo, es el principal factor para la aparición de reacciones adversas como náuseas y vómitos.
El efecto de la genética es moderado o por lo menos es lo que se observa actualmente, las diferencias grandes en la eficacia en el tratamiento con GLP-1 están dadas por la adherencia al resto del tratamiento.
El futuro. Lo importante y motivador de estos avances es que identificar los factores que predicen la respuesta de una persona a los análogos del GLP-1 puede ayudar a orientar la estrategia de tratamiento, la elección del fármaco más adecuado, la dosis, la velocidad de aumento de la dosis, entre otros aspectos. De alguna forma permitiría identificar con más precisión en qué pacientes sería exitoso el tratamiento y en cuáles no.
La era farmacológica de la obesidad está instalada y seguramente estos fármacos para la obesidad son apenas el inicio de una nueva etapa, en la que en los próximos años aparecerán nuevas estrategias terapéuticas. La lucha como comunidad y la discusión que debemos dar es cómo hacer para que estos tratamientos sean accesibles a toda la población y no solamente a quienes pueden pagarlos.
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