LA EXPECTATIVA EN LA SANGRE

Plasma de recuperados: el tratamiento en fase experimental contra el COVID-19 que ya se usó en Uruguay

Una ordenanza del MSP en abril puso a Uruguay entre los países que exploran el plasma de convalecientes para tratar el coronavirus. En el mundo aparecen casos de éxito pero, ¿qué tanta evidencia hay?

Foto: AFP.
El plasma de convalecientes aloja los anticuerpos que desarrolla el organismo al portar el virus. Foto: AFP.

En otro idioma, en una cama de CTI a 1.538 kilómetros de su ciudad y de su familia, pero con un hospital entero velando por su recuperación. Así murió el paciente brasileño que llegó hace más de un mes a una estación de servicio en Salto con síntomas evidentes de coronavirus. “A pesar de que veíamos que era muy difícil de que saliera de esto, de que sabíamos que estaba grave… Todo lo que se hizo fue increíble. Todos trabajaron con lo mejor de sí, de la mejor manera”, cuenta una de las enfermeras del Hospital Regional de Salto. Al igual que otros trabajadores, estaba en vilo por el paciente. En ningún momento la gravedad del caso opacó la motivación del equipo, que se transformó en lamento el miércoles pasado.

Lo mismo asegura Eduardo Henderson, gerente general de ASSE —y salteño—. “Estoy seguro de que en Salto están tristísimos. Me habían llegado bromas desde allí, como que se habían ganado un uruguayo más”, cuenta.

Henderson siguió de cerca el caso. De hecho, fue él quien propuso al hospital probar con la inyección de plasma de convalecientes; el experimento que aun está en fase de estudio pero que ha arrojado buenos resultados en todo el mundo al aplicarse en algunos pacientes, en cierta etapa de la enfermedad. El camionero brasileño fue el primero en Uruguay.
El tratamiento consiste en, ni más ni menos, inyectar plasma de una persona que tuvo y superó la enfermedad a una que la está cursando. Ese líquido amarillo, desprovisto de glóbulos blancos y rojos, es el que aloja los anticuerpos que desarrolla el organismo al portar el virus.

Esto no es nuevo: el uso del plasma ya fue estudiado en epidemias como la del SARS en 2003 y la gripe H1N1. También se uso en los 70, durante la epidemia de fiebre hemorrágica en Argentina. “Inmunización pasiva”, le dicen los especialistas a este método. En lugar de esperar a que el cuerpo desarrolle por sí mismo los anticuerpos, se le provee de ellos.

La inyección de plasma es segura; acarrea menos de 1% de complicaciones, que no son más que alergias transitorias. Es barato: solo se necesitan donantes y una máquina de aféresis, que separa los componentes de la sangre y devuelve al donante los que no se necesitan. Es accesible para países que no pueden costear tratamientos más caros. Pero en cuanto a su uso para tratar el Covid-19, todavía no hay nada seguro.

No hay científico que no lo advierta entre oración y oración. Si bien hay indicios de éxito, todo es experimental. “Hay que ser cautos”, dicen el hemoterapeuta que hace la transfusión y el científico que estudia la efectividad.

Nuestro caso.

El ministro de Salud Pública, Daniel Salinas, creó una comisión asesora a principios de abril que puso a Uruguay entre los países del mundo que exploran el plasma de convalecientes con fines terapéuticos. En total, siete médicos y científicos del Instituto Pasteur, liderados por el infectólogo y hemoterapeuta Edgar Lima, se plantearon el objetivo de organizar el acopio y la distribución de esta sustancia.

Para interiorizarse sobre el asunto, lograron mantener una videoconferencia con el médico cubano Arturo Casandevall, inmunólogo de la Universidad Johns Hopkins y uno de los investigadores que lidera la iniciativa en Estados Unidos para combatir el Covid de esta manera. “Como buen latino, contestó nuestras preguntas y nos aclaró varias cosas”, cuenta Henderson.

Entre ellas, el momento en el que idealmente debería suministrarse el suero. “Según él, la mejor etapa era un paciente que recién hubiera ingresado a cuidados intensivos o un paciente ‘amarillo’, es decir, los internados que todavía no están graves, pero que tienen elementos para pensar que se pueden agravar”, relata Henderson. Es que cuando el paciente se complica, el plasma es una golosina frente al daño pulmonar.

Más de 60 días después de la firma de Salinas, la comisión resolvió enviar varias dosis con plasma de convalecientes desde el Banco Nacional de Sangre en Montevideo al hospital de Salto. Su destinatario: el paciente brasileño, pese a que ya estaba en una etapa crítica.

“Nos comunicamos con el coordinador del CTI (de Salto), el doctor Diego Tambucho”, cuenta Henderson. Tambucho hablaba a diario con la familia del paciente, que según Henderson, en todo momento se mostró agradecida con el hospital. “Nos dijo que dentro de su gravedad estaba estable”. El gerente general de ASSE ya tenía en mente el plasma. Ante la respuesta de Tambucho, se puso en contacto con Lima para diagramar la estrategia.
“¿Lo hacemos? ¿No lo hacemos?”, se preguntaban.

Según el protocolo de la comisión, lo primero era determinar que, aún luego de dos meses, el paciente siguiera siendo Covid positivo y que la carga viral fuera alta. Lo testearon. Ambas condiciones se cumplían.

Frente a ese escenario, los médicos tenían la certeza de que con el plasma se iba a “hacer algo” a la carga viral. Al principio temieron una reacción alérgica, aunque no fuera frecuente, pero el paciente “lo toleró impecable”, cuenta Henderson. Luego del primer paso, estaban “todos contentos”.

Después del segundo suero hubo una mejoría, pero la carga viral no bajaba. “Eso fue muy raro. Un paciente no pasa más de un mes con alta carga viral”, dice Henderson. Desde el Banco de Sangre enviaron tres dosis más que no se le llegaron a aplicar. Una bacteria no vinculada al Covid destruyó por completo las defensas del paciente.

¿Esto tira por la borda la posible efectividad del suero? La respuesta es unánime: no.

Además, Henderson destaca un elemento “no menor”: “Este no es un tratamiento que esté científicamente probado. Hay estudios en curso, pero todavía no hay conclusiones”. De todos modos, surge la pregunta de por qué no se aplicó antes. El gerente general de ASSE comenta que “se han analizado y descartado casos”; que si bien hay un protocolo, “se analiza caso a caso”. Cada paciente es distinto. Por ahora no hay ninguno que cumpla con las condiciones establecidas en el protocolo.

Henderson ya se planteó si sería efectivo darle plasma a un paciente de Treinta y Tres que esté cumpliendo el aislamiento en su casa, sin la necesidad de estar internado y que no tenga elementos que puedan inducirlo a un estadio grave de la enfermedad. Pero también se pregunta cómo mediría el éxito del tratamiento en ese caso. En definitiva, con o sin plasma, es probable que un paciente de esas características curse la enfermedad y la supere con sus propios anticuerpos. Si mejora, ¿cómo saber si fue el plasma o el propio sistema inmunológico del paciente?, plantea Henderson.

Científicos argentinos producen suero hiperinmune a partir de plasma de caballo.

Un suero terapéutico para tratar pacientes infectados con Covid-19, compuesto con plasma equino, mostró en pruebas in vitro la capacidad de neutralizar el virus SARS-CoV-2. En la semana próxima se espera iniciar la fase de ensayos clínicos en pacientes de hospitales y sanatorios de Buenos Aires. En diálogo con El País, el doctor Fernando Goldbaum, director científico de Inmunova —la compañía biotecnológica implicada en el estudio en el que también participaron laboratorios y una universidad—, traza la historia: “A nosotros nos sorprendió la pandemia trabajando para otro suero hiperinmune: hace años desarrollamos uno para el síndrome urémico hemolítico en niños. Ya habíamos pasado por varias etapas preclínicas y clínicas, y estamos en un ensayo para demostrar la eficacia. Por eso tenemos una experiencia importante en el uso de este tipo de sueros”.

Lo que normalmente llevaría tres años en desarrollar, la pandemia lo acotó a 70 días. El paso a paso fue así: primero se produjo la proteína recombinante, similar a la proteína del virus en su estructura nativa. Después se inmunizó a los caballos. “Es como si se vacunaran”, dice Goldbaum. Los caballos producen “altos títulos (niveles) de anticuerpos. Estos se miden, y lo que se les hace a los animales es como si fuera una extracción de plasma común”. La diferencia (y ventaja) está en que el caballo tiene entre seis y siete veces mayor volumen de sangre que el humano. Luego se purifican los anticuerpos; se los trata con una enzima que elimina “una parte que puede producir toxinas”. El resultado final: fragmentos de anticuerpos equinos que tienen la capacidad de unirse al virus.

Goldbaum confía que la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología (Anmat) aprobará el protocolo para entrar en fase clínica sin pasar antes por ensayos en animales, dada la experiencia de la compañía en ensayos similares, tanto en animales como en humanos. Si el ensayo da resultados, Goldbaum piensa en “miles o decenas de miles de tratamientos” con plasma de equinos, lo que equivale a tratar a más personas en etapas más tempranas. “Somos cautos porque somos científicos; las cosas que hay que demostrarlas con el método científico. Pero hay esperanza”, señala.

Desarrollo del suero equino anti-COVID-19
Desarrollo del suero equino anti-COVID-19. Infografía: INMUNOVA.

Un rompecabezas.

¿Cuándo es mejor aplicar el plasma? En la universidad de Johns Hopkins, donde se elaboran los protocolos sobre plasma de convalecientes, se distinguen tres escenarios.

El cardiólogo argentino Oscar Cingolani, profesor e investigador en la universidad, cuenta desde Baltimore que inicialmente se estudió el plasma de convalecientes en pacientes muy enfermos, ya entubados. “Fuimos aprendiendo que el virus contagia mucho al principio”, dice.

Después, se empezó a estudiar el plasma en estadios de la enfermedad previos, a inyectarlo de manera más precoz a pacientes que se enferman pero que todavía no están en terapia intensiva. Esta es la etapa donde se han reportado más mejorías.

Pero ahora hay un tercer protocolo en Johns Hopkins: infundir plasma de convalecientes a personas que todavía no están contagiadas, a modo de prevención. “Este tratamiento se lo estamos dando voluntariamente a aquellos enfermeros o médicos que están en las unidades de Covid. En una ventana de 96 horas de haber estado en contacto (con un caso positivo) se les infunde plasma de convaleciente”, cuenta Cingolani. El mismo escenario había planteado Casandevall en la videoconferencia con la comisión uruguaya. “Se les podría haber dado, por ejemplo, al personal que fue al Greg Mortimer”, dice Henderson.

Cingolani comenta que el plasma, dado de forma oportuna, ha bajado la mortalidad. Pero es cauto: todavía faltan las conclusiones definitivas. “Hay muchos resultados. Es como un rompecabezas”, dice. “Esto empezó con pacientes que recibieron plasma y mejoraron, contra pacientes de otro hospital, que no recibieron el plasma y que tampoco fueron controlados en la misma época”, puntualiza.

Al tener una pandemia activa, naturalmente puede haber resultados más alentadores hoy que hace dos meses. Pero eso no es sinónimo de éxito ni evidencia suficiente para afirmar que el plasma de convalecientes es el estudio más promisorio.

Sí, la mortalidad ha bajado. “¿Pero respecto a qué?”, se pregunta Cingolani. “Se redujo respecto a otros pacientes, más o menos de la misma época pero de antes, en condiciones similares pero de distintos hospitales. Los controles no son controles temporales, son históricos”, dice.

No descarta su validez, pero advierte que en todo estudio de este tipo “la gente selecciona los pacientes, los cuida más y de más porque está interesado en que el trial funcione. No lo hacen conscientemente”. Por eso, Cingolani aguarda resultados de estudios que se hayan hecho al mismo tiempo, en las mismas condiciones. 

“Cada vez que se trata con una medicación o un suero nuevo, uno quiere hacer un tratamiento con los mismos pacientes en el mismo tiempo, y tratar a un grupo con la medicación activa —en este caso, el plasma—, y a otro grupo con placebo”, dice. Ese es el estudio clínico perfecto, el que arrojará conclusiones más sólidas.

En Johns Hopkins los investigadores no saben a qué paciente le dan qué plasma y cuál recibe placebo. “Un comité de afuera viene todas las semanas, revisa los números y nos indica ‘sigan o corten’. No nos informan los resultados para que no nos sesguemos. Si el resultado es muy bueno o muy malo, nos van a decir ‘corten, publiquen los resultados'”, cuenta Cingolani. Ese es el ensayo clínico perfecto. “Hasta que el comité no nos lo diga, es difícil sacar conclusiones”.

El cardiólogo les tiene fe a los ingleses, y tiene un porqué. El sistema de salud pública, ícono histórico de orgullo de ciudadanos y políticos ingleses —NHS, por sus siglas en inglés—, congrega cientos de hospitales en todo el país. Esto facilita la “homogenización”; es decir, que se hagan grandes trials y que todos sigan las órdenes del ensayo clínico que se esté haciendo. En Estados Unidos, por otro lado, se da “muchísimo plasma a distintos centros”, explica Cingolani.

Prudencia.

Acá, a kilómetros de Baltimore y del Reino Unido, y pese a un desenlace previsto pero batallado, hay motivación y hay acopio. Mientras que en Bolivia se lee “Buscamos con urgencia plasma hiperinmune” en redes sociales, y en Argentina se vota de forma unánime una ley para agilizar la donación, en Uruguay se conserva plasma donado de forma voluntaria y se estudia con relativa tranquilidad quién sería un receptor ideal.

Jorge Curbelo, director del Hemocentro de Maldonado, puso en marcha una estrategia desde el día uno. Cuando llegó el coronavirus a Uruguay, se contactó con colegas de otros países para recabar información sobre el incipiente tratamiento y se la comunicó al presidente Luis Lacalle Pou.

“En ese momento se hablaba de la posibilidad de saturar los CTI y los respiradores. Ante esa desesperación, dijimos: esta posibilidad existe, es una luz que tenemos a lo lejos para que, por lo menos, si llega a haber saturación, que no fallezca la gente”, dice Curbelo.

Con rapidez, el hemocentro reunió a los coordinadores de los CTI del departamento, y en conjunto armaron su propio protocolo. Además, la institución se rige por una serie de recomendaciones del Grupo Cooperativo Iberoamericano de Medicina Transfusional, elaboradas específicamente para este tratamiento.

Hay plasma y hay protocolos, pero todavía no ha habido ningún candidato en el departamento que se adecúe a las condiciones en las que se recomienda usarlo. “Yo no sé por qué no lo han usado más... Pero eso depende de cada centro y de cada colega”, señala Curbelo, que incluso está por lanzar una unidad móvil de aféresis que irá hogar por hogar para que el donante no tenga que trasladarse al hemocentro.

Cingolani no se “casa” con ninguna línea de investigación. Ante las noticias que recorren el mundo, que hablan del plasma de convalecientes como la panacea, el cardiólogo argentino es prudente, como todo hombre de ciencias. La vacuna no va a estar lista este año. Y agrega: “Históricamente estos virus estacionales agudos nunca respondieron realmente a un tratamiento. La gente no puede pretender que la ciencia pueda descubrir un tratamiento ante un virus cuando el 99% se cura en la casa”.

TRATAMIENTOS

Todo está por verse.

Desde la universidad de Johns Hopkins en Baltimore, Cingolani hace un repaso por las líneas de investigación para tratar el SARS-CoV-2. En la última semana hubo una en particular que ganó el favoritismo de los académicos. El virus tiene un receptor, que sería la “cerradura” por la cual entra a la célula, explica Cingolani. Ese receptor es la proteína ACE2, presente en muchos tejidos. “Una compañía está creando este receptor para fundirlo de forma soluble en el plasma. Así, el virus, en lugar de unirse al receptor de la célula, se uniría al de la sangre cuando lo suministrás”, señala. De esa manera, el virus circularía hasta que el anticuerpo lo destruyera en lugar de entrar en la célula.

Pero esa es solo una investigación entre tantas. Hoy en día, hay más de una docena de fármacos que se están utilizando para tratar el Covid, entre ellos antiparasitarios e antihipertensivos. Estos últimos, explica el cardiólogo, no se están utilizando en pos de tratar la presión sino para “bloquear la tormenta” de citocinas (la sustancia inflamatoria que produce el ser humano ante una infección, que afecta el crecimiento de todas las células sanguíneas y otras células que ayudan a las respuestas inmunitarias). Es esta “tormenta” la que produce el daño en el pulmón, que es lo que mata al paciente, dice Cingolani. Para el cardiólogo, que se hable tanto del plasma de convalecientes puede obedecer a que hay evidencia previa que respalda su eficacia frente a otras enfermedades virales. Por ejemplo, la fiebre hemorrágica argentina de los años 70.

“Sobre el plasma de convalecientes cada vez aprendemos más cosas. Inicialmente estaba destinado a dar los anticuerpos, ahora creemos que, aparte de los anticuerpos, tal vez (y repite “tal vez”) estemos dando otras sustancias que no hemos medido, que también son protectoras, que tal vez no sabemos que existen. A medida que vamos avanzando, vamos entendiendo que ciertos pacientes que se recuperan tiene distinto plasma que los de enfermedad severa”, señala.

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