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Ovejas sordas y corderos gordos: así se aplica la técnica ganadora del Nobel en Uruguay

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Emmanuelle Charpientier y Jennifer Doudna son las ganadoras del Premio Nobel de Química. Foto: Reuters

CRISPR

La técnica genética que se llevó el Nobel de Química es utilizada "de rutina" en laboratorios uruguayos; algunas investigaciones están a la vanguardia y apuntan a la salud animal y humana

Dos mujeres genetistas, la francesa Emmanuelle Charpentier y la estadounidense Jennifer Doudna, recibieron este miércoles el Premio Nobel de Química por sus investigaciones sobre las “tijeras moleculares”, un avance “revolucionario” para modificar los genes humanos y reescribir de alguna manera el ADN, que hoy se usa en varias investigaciones en Uruguay, entre ellas, unos corderos sordos para comprender mejor la patología y buscar terapias para humanos para recuperar la audición.

El galardón quiere recompensar “un método de edición de genes” que “contribuye a desarrollar nuevas terapias contra el cáncer y puede hacer realidad el sueño de curar enfermedades hereditarias”, subrayó el jurado en Estocolmo. “Hay un poder enorme en esta herramienta genética, que nos afecta a todos. No solo ha revolucionado la ciencia básica, sino que también ha dado lugar a cultivos innovadores y dará lugar a nuevos tratamientos médicos”, dijo Claes Gustaffson, presidente del Comité Nobel de Química.

Eso mismo piensa Alejo Menchaca, veterinario fundador del Instituto de Reproducción Animal Uruguay (IRAUy), quien ha utilizado la herramienta para lograr las ovejas doble músculo –antes que otros países–, ahora en los corderos sordos y para controlar la población de la mosca de la bichera. “A todo el mundo le llega el CRISPR; ha generado una revolución en la biología, en la medicina, en la genética, en la microbiología y en la reproducción. A la población le llegará en mayor o menor medida; es algo que llegó para quedarse”, afirmó a El País.

En junio de 2012, las dos genetistas y su equipo describieron en la revista Science la herramienta con la que se podía simplificar el genoma. Y, a diferencia de otros métodos, es barata, rápida y fácil de usar. Su aplicación se realiza en el momento en el que un embrión solo está compuesto por una célula. Es una especie de tijera que corta y pega segmentos de ADN ayudada por la acción de una proteína llamada Cas.

“La posibilidad de cortar el ADN donde se quiera ha revolucionado las ciencias moleculares. Solo la imaginación fija los límites del uso de esta herramienta”, argumentó el jurado.

El cambio se integra al genoma y el desarrollo sigue su curso. Más tarde, se transmitirá a las nuevas generaciones. Es decir, los descendientes de las ovejas sordas tendrán la misma modificación genética.

“Podemos mejorar la productividad de los animales, que no se enfermen por determinadas patologías y podemos lograr que especies que afectan a la salud animal o humana puedan ser controladas”, relató Menchaca en alusión, por ejemplo, al mosquito que transmite la malaria.

Estudios de vanguardia.

Uruguay ha estado a la vanguardia en el uso de CRISPR en animales de producción desde el comienzo. En 2015, científicos del IRAUy, del Instituto Pasteur (IP) de Montevideo y del francés Inserm UMR 1064 informaron sobre el nacimiento de los primeros corderos generados por la nueva tecnología de edición génica. En esa ocasión, a los ejemplares de la raza Merino superfino, la que produce la mejor calidad de lana del mundo pero una muy baja producción de carne, no se les incorporó un gen de otra especie, sino que se les “silenció” uno propio con la intención de que no cumpla su función natural.

El gen elegido fue aquel que produce una proteína llamada miostatina que normalmente frena el desarrollo muscular. Al no funcionar, el músculo crece hasta 30% más. Así se consiguió que 10 corderos nacidos por fertilización en vitro tuvieran más lana y más carne. A los 60 días, estos pesaban 25% más que los nacidos sin intervención génica.

corderos crispr
Comparación del tamaño entre un cordero de doble músculo y uno normal.

“El artículo de las ovejas con miostatina se ha transformado en una referencia, con más de 20 mil lecturas recibidas y es uno de los papers más citados en la revista (Plos.org) donde fue publicado en 2015”, comentó Menchaca.

Ese año también nacieron los primeros ratones creados por CRISPR en Uruguay. “A partir de allí la empezamos a probar como rutina en el laboratorio. Es una herramienta súper eficiente, mucho más fácil de usar que las anteriores (como la transgénesis) y conseguimos resultados enseguida”, señaló Martina Crispo, responsable de la Unidad de Animales Transgénicos y de Experimentación del IP de Montevideo.

El objetivo de los corderos sordos es, a largo plazo, encontrar una terapia para la recuperación de la audición en humanos. Este es el primer modelo animal con diferentes mutaciones del gen OTOF, que codifica la proteína otoferlina, la que induce una forma de sordera. “Esto puede permitir una mejor comprensión y desarrollo de nuevas terapias para la sordera humana relacionada con trastornos genéticos”, relató Menchaca. En concreto, se apunta a recobrar la función de las células ciliadas del oído. La elección del animal se debe a que tiene una anatomía coclear similar a la humana.

Nacieron 73 corderos. De estos, 13 tienen la mutación en el gen de otoferlina. Esto quiere decir que se “les rompió el gen” y, por lo tanto, ya no codifican para la proteína. En ocho de esos 13, el gen se reparó con la secuencia humana introducida por los científicos. Los otros cinco se repararon de forma espontánea pero tampoco tienen otoferlina.

“Romper (un gen) y meter una función (de otro gen) es más simple, pero agregarle algo es un avance y hay pocos reportes. A futuro podés meter cosas dentro del genoma y generar funciones nuevas”, explicó a El País.

Otro proyecto en desarrollo por el IRAUy en conjunto con el Instituto Nacional de Investigación Agropecuaria (INIA) es la aplicación de CRISPR en moscas de la bichera para el control de la población. La bichera es una parasitosis causada por las larvas de la mosca Cochliomyia hominivorax, también llamado gusano barrenador del ganado, que infecta heridas y zonas húmedas de animales de sangre caliente, provocando importantes pérdidas económicas directas cada año.

Además hoy hay investigaciones en curso en células, peces, parásitos, bacterias, plantas, gusanos, entre otros. “Solo en ratones tenemos siete proyectos. Algunos son para infertilidad humana, otros para problemas neurológicos y metabolismo”, apuntó Crispo. Y agregó: “Ya se están formando recursos humanos en esta tecnología y hemos organizado cursos con expertos del exterior. Tratamos de estar en la cresta de la ola con esta herramienta que evoluciona muy rápido”.

Es por eso que la Real Academia Sueca de Ciencias comentó que se reconocía a la técnica por tratarse de una herramienta que “tiene casi infinitas aplicaciones en la Medicina y otros campos”.

Sin embargo, la técnica aún no es infalible. Crispo expresó: “Aunque la idea es aplicarla en terapias en humanos, eso está lejos, porque hay todo un debate ético atrás que hay que tener en cuenta”. Hay que evitar usos no deseables como el caso de uncientífico chino que lo utilizó en embriones humanos durante una fecundación in vitro de la que nacieron gemelas. El científico quiso introducir en ellas una mutación de resistencia al VIH, pero provocó otras mutaciones por error cuyas secuelas en la salud de estas niñas se desconoce.

El caso de las gemelas "inmunes al VIH".

Al cortar la cadena de ADN se pueden producir errores indeseados y crear nuevas mutaciones en el genoma, de ahí que por el momento no se haya aprobado su uso para modificar embriones humanos, ni tampoco óvulos ni espermatozoides.

Por esta razón se desató una polémica tras el anuncio del científico chino He Jiankui, quien afirmó haber modificado los embriones de dos gemelas, usando la técnica CRISPR, para hacer que fueran resistentes a patologías como el VIH. Al hacerlo, provocó otras mutaciones por error cuyas secuelas en la salud de estas pequeñas todavía se desconoce. Los llamados “efectos fuera del objetivo” ocurren con frecuencia en relación con modificaciones genéticas y pueden conducir a problemas de salud.

“La comunidad científica lo condenó porque se había apurado en usar esta técnica en humanos, algo que todavía le falta mucho, sobre todo, para hacer modificación genética a largo plazo”, dijo Martina Crispo, responsable de la Unidad de Animales Transgénicos y de Experimentación del Instituto Pasteur de la ciudad de Montevideo.
A fines de 2019, la agencia oficial de noticias china Xinhua informó que He Jiankui ha sido condenado a tres años de cárcel por prácticas médicas ilegales. Se desconoce el paradero de las niñas identificadas como Lulu y Nana.

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