La terapia génica sale del túnel

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La primera alarma relacionada con la terapia génica saltó en Estados Unidos con la muerte de un paciente en 1999. Pero la caída en desgracia de la técnica llegó unos pocos años más tarde, con los casos de leucemia que desarrollaron dos menores tratados en Francia. Como consecuencia de ello, en 2003 se suspendieron casi una treintena de ensayos clínicos en Estados Unidos. Las esperanzas que despertó este procedimiento recibieron un rotundo revés mientras los investigadores la sometieron a una profunda revisión.

Casi una década después, la terapia génica comienza a salir del túnel. "Se está produciendo un avance espectacular en los últimos meses", explica Juan Bueren, jefe de la división de hematopoyesis y terapia génica del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (Ciemat)/ CIBER de Enfermedades Raras. Sin hacer demasiado ruido y con la cautela que exige la experiencia reciente, media decena de ensayos en humanos están arrojando resultados que generan expectativa en enfermedades que actualmente no tienen cura, como inmunodeficiencias, hemofilia, beta-talasemia (una rara patología de la sangre) y una ceguera hereditaria (amaurosis congénita de Leber).

La terapia génica de las enfermedades congénitas consiste en curar a los pacientes reparando el gen mutado que les provoca su patología. Para ello se les añade la copia del gen sano que les falta. O mejor, se les infecta, porque el fragmento de ADN que necesitan se inserta en la doble hélice a través de un virus modificado que transporta el gen encapsulado hasta su destino. Una de las claves para que la terapia funcione consiste en encontrar el vehículo adecuado (vectores, en jerga científica) para trasladar e insertar el gen en el ADN del paciente. Y los virus empleados en los primeros ensayos eran poco precisos y poco seguros.

Además de alojar la información genética que tiene que curar al enfermo, los vectores virales transportan una secuencia de activación destinada a que el gen se exprese y produzca la proteína de la que carece el paciente. En el caso de los afectados por hemofilia tipo A, por ejemplo, el gen F8 no produce el factor de coagulación VIII, una proteína que interviene en el proceso de coagulación de la sangre. El virus contendría una copia buena del F8 y algo así como una llave de contacto que enciende el motor del gen y lo pone en funcionamiento para que produzca el factor VIII.

Los investigadores se dieron cuenta de que, en los primeros virus empleados, este interruptor no solo activaba el gen terapéutico transferido, sino que era tan potente que también podía arrancar la maquinaria de algunos de los genes adyacentes. De forma que si, en la larga cadena del ADN celular, el virus insertaba el gen en una zona cercana a un oncogen silenciado, era capaz de despertarlo y poner en marcha los mecanismos de desarrollo de un cáncer.

Los nuevos vectores han solucionado buena parte de los peligrosos inconvenientes que presentaban los primeros virus utilizados. "Hace cinco años que tenemos vectores nuevos que están solventando los problemas de seguridad que había antes, aunque la explosión de la terapia se está produciendo ahora" afirma Fátima Bosch, directora del Centro de Biotecnología animal y Terapia Génica de la Universidad Autónoma de Barcelona.

Por una parte, estos nuevos vectores tienen una menor tendencia a integrarse en zonas del ADN que potencialmente causan cáncer. De hecho, hay estudios en ratones que han observado que los virus de última generación no aumentan ni la incidencia de tumores ni su aparición de forma temprana. Por otro lado, las nuevas secuencias reguladoras empleadas (los motores de arranque) son más débiles, "por lo que ya no existe tanto riesgo de activar genes peligrosos", explica Bueren.

Estos nuevos vectores virales son los que se han empleado en algunos de los ensayos que devuelven hoy la fe en la terapia génica a un número creciente de investigadores. Entre los trabajos más recientes se encuentra el anunciado en diciembre de 2011 por la University College de Londres y el St. Jude Children`s Research Hospital (Estados Unidos). Se trata de un trabajo con personas afectadas por la hemofilia B -el gen alterado en este caso es el F9-. En principio, es un caso ideal al que aplicar la terapia génica, ya que se trata de una enfermedad monogénica, por lo que bastaría con introducir y poner en funcionamiento el gen F9 sano para curar a estas personas. Esto es lo que hicieron los investigadores que diseñaron el ensayo y que emplearon un virus adenoasociado para introducir el gen sano. Gracias a ello, los pacientes consiguieron subir 12% la producción de factor de coagulación, suficiente para que no necesitaran las dos inyecciones semanales en que consiste el tratamiento de la patología. "Lo más interesante del trabajo es que aún están en proceso de escalado (midiendo la dosis adecuada) y que a pesar de que se administraron dosis bajas, los resultados fueron satisfactorios", asegura Bueren. El País de Madrid