EL PAÍS DE MADRID | MALÉN AZNÁREZ

Es una historia fascinante. Una historia en la que un malo, malísimo, un perfecto asesino, se convierte de repente en bueno, buenísimo, en un magistral guardián del bien. Pero, como el famoso protagonista de Stevenson, sigue siendo al mismo tiempo Dr. Jekyll y Mr. Hyde, a ratos asesino, a ratos policía. También es una historia con suspenso, porque en el aire flota un posible premio Nobel difícil de adjudicar. Por si fuera poco, engloba bajo el mismo techo a dos de los ogros del siglo: el cáncer y el envejecimiento.

No es un relato policíaco. Es sólo la trayectoria de un gen, el más famoso de todos, un supergen. Porque p53, que así se llama el protagonista, ha conseguido traspasar la barrera investigadora de genetistas, bioquímicos, biólogos y médicos, para saltar a los medios de comunicación no especializados.

Se le conoce como el guardián del genoma, el policía de los oncogenes, el gen asesino y muchas cosas más. Todavía es joven, no ha cumplido aún 30 años, lo que en investigación es una nadería, y por eso sorprende su rápida fama. En 1993 fue declarado "el gen más importante del año" y, desde entonces, no ha hecho más que ganar terreno. Es el único gen al que se dedica en exclusiva un congreso internacional cada dos años. Se le estudia en todos los aspectos que puedan imaginarse, y su posible manipulación es una diana codiciada por los grandes laboratorios farmacéuticos del mundo que buscan contrarreloj un fármaco que se perfila cercano.

CÁNCER. ¿Qué le hace tan fascinante? El investigador Manuel Serrano, jefe del grupo de Supresión Tumoral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de España (CNIO), que lleva años trabajando en p53, lo tiene clarísimo. Su explicación es sencilla: es clave porque es el gen que con más frecuencia se encuentra mutado en el cáncer.

Para que haya un cáncer, p53 tiene que estar inactivado, y lo está en el 55% de los cánceres más comunes: mama, colon, pulmón, vejiga, linfoma. "P53 es un gen que se activa sólo cuando hay daño en una célula. Es un detector de situaciones peligrosas, un sensor; por eso se le llama `guardián`, porque cualquier alteración que haya en la célula, y hay muchas asociadas al cáncer, lo activa. Entonces, p53 bloquea o mata la célula alterada, impide su división. En definitiva, imposibilita la propagación de la célula dañada", explica Serrano. P53 es un gen anticanceroso que en circunstancias normales nos defiende de la enfermedad.

Cuando fue descubierto, en 1979, entró enseguida a formar parte de la lista de los genes malos, los causantes del cáncer. Pero, en 1989, pasó a integrar el grupo de los buenos, el de los supresores tumorales que inhiben o detienen la división celular (el cáncer se produce por una acumulación de daños genéticos originados por células que se multiplican sin control). Pasó que su primera identificación se hizo con una de sus formas mutadas, y nocivas, no con su estado natural.

Esta curiosa doble función tiene la culpa de que aún no se haya concedido un Nobel. Quizá porque, como se pregunta Serrano, "¿a quién se lo dan?, ¿a los tres investigadores que descubrieron una versión mutada y pensaron que era un oncogen, o a quien, una década después, se dio cuenta de que era un gen supresor?"

VIVIR MÁS. Una cosa es clara: un cáncer no puede existir con p53 funcionando a tope, dice Serrano. Y señala un hecho importante recientemente descubierto que añade brillo al gen estrella. "Sabíamos que p53 está relacionado con el cáncer, y ahora se ha demostrado que también lo está con el envejecimiento".

Es en esta faceta en la que el grupo de Serrano, junto con el de María Blasco, también del CNIO, investiga con notables resultados publicados en Nature.

Su laboratorio ha fabricado unos superratones modificados genéticamente, con más p53, que son más resistentes al cáncer. "Eso era lo esperado, pero la novedad fue ver que esos animales envejecían más lentamente, vivían más. Eso nos hizo pensar que p53 también podía proteger del envejecimiento. Una forma de explicarlo sencillamente es decir que el daño causado en la célula, del tipo que sea, es el responsable de que haya cáncer y haya envejecimiento. Y p53 estaría noqueando ese daño, disminuyéndolo". En resumen: p53 protege del cáncer, pero también hace que el envejecimiento se retrase.

Así que no sólo es vital para evitar alguno de los cánceres más habituales, sino que además, si pudiera aumentarse sin contrapartidas perversas, podría ralentizar el envejecimiento. Dos pájaros de un tiro. ¿Se puede hacer? Manuel Serrano sonríe: "¡Es el sueño! Y pensamos que manipulando unos genes podría aumentarse muchísimo la longevidad".

De alguna manera, dice el investigador, la resistencia al cáncer y al envejecimiento tienen que estar sincronizadas. "Los ratones, en su entorno natural, viven muy poco tiempo: seis meses. Los humanos somos de los mamíferos más longevos, tenemos una de las mejores resistencias al cáncer y al envejecimiento, pero la maquinaria molecular de un ratón y un humano es la misma. Eso quiere decir que en esta maquinaria tiene que haber alguna manera de sincronizar ambas cosas, y p53 podría ser el medio. Si se aumenta la potencia de p53, se está luchando contra el envejecimiento y aumentando la resistencia al cáncer simultáneamente".

MUTADO. Los tipos de tumores en los que la mutación de p53 es más frecuente son los de ovario, esófago, colorrectal, cabeza y cuello, y pulmón. Los pronósticos más desfavorables están asociados a los de pulmón, vejiga, linfomas y sarcomas. Pero Miguel Ángel Piris, director del programa de Patología Molecular del CNIO e integrante de un grupo internacional que acumula datos sobre mutaciones de p53 desde hace casi veinte años, es optimista. "Hasta hace poco, no sabíamos siquiera que existieran mutaciones frecuentes en este gen o qué función tenía en las células normales. Ahora conocemos más acerca de su función y cómo se inactiva, acerca de la frecuencia de las mutaciones, y experimentalmente cómo se puede bloquear el efecto de esas mutaciones".

Dado que el organismo humano está expuesto a daños exógenos, es bueno saber si se conocen agentes externos que faciliten la mutación de p53. "Tanto el tabaco como la radiación ultravioleta han sido incriminados como potenciales mutágenos de p53. El cáncer de pulmón en los fumadores tiene un patrón característico de mutaciones de p53 que sugiere daño al ADN debido a los efectos del tabaco. Un fenómeno parecido se observa en las mutaciones de p53 en los tumores cutáneos atribuidos a la radiación solar", afirma Piris, que añade sonriente: "Pero si pudiéramos inducir la activación de p53 nativo -no el mutado que ejerce como oncogen-, desaparecería el problema".

En busca del fármaco inteligente

P53 se ha convertido en una de las más perseguidas dianas de los grandes laboratorios farmacéuticos que buscan aceleradamente un fármaco inteligente capaz de actuar en la curación del cáncer. Y ya se perfilan resultados.

En este terreno estaría Nutlin, un compuesto activador de p53, fabricado por Roche, que se está probando en humanos y que entra en el apartado de las llamadas "drogas inteligentes". Pero por el momento es todavía una droga con problemas pendientes para llegar a la categoría de fármaco, y no se utiliza en tratamientos oncológicos, pero los expertos confían en que podrá hacerse pronto. "La idea al utilizar esta droga es activar p53 en los tumores donde es funcional pero está dormido", dice Manuel Serrano.

Un poco más cauto es Miguel Ángel Piris. "Una cosa es que en el laboratorio sean útiles para las células, e incluso tumores inducidos en ratones, y otra que tengamos un protocolo para tratar pacientes".