Claudio Martínez Debat
La idea parece perfecta: reemplazar un gen defectuoso por uno sano y salvar la vida de un niño de corta edad. Durante un tiempo todo funcionó de maravillas. Pero se complicó: los niños desarrollaron leucemia, y ahora corren riesgo de muerte.
MALAS NUEVAS. Hace algunas semanas, algunos periodistas esperaban la conferencia de una destacada investigadora ítalo-francesa. Se trataba de la Dra. Marina Cavazzana-Calvo, autoridad mundial que iba a exponer las últimas novedades sobre Terapia génica —una disciplina en la frontera de la biomedicina—. Justo antes de comenzar, y mientras conversaba informalmente con la gente de prensa, recibió un llamado urgente desde París, y se ausentó durante casi media hora. Al volver, todos se dieron cuenta que algo serio había ocurrido. En efecto, al promediar la conferencia confesó que acababa de enterarse de que uno de los niños había desarrollado leucemia. La propia doctora y su equipo del Hospital Necker para Niños Enfermos, en París, lo había tratado con terapia génica para corregir un síndrome inmunológico fatal. Este hecho, grave de por sí, lo es aún más cuando consideramos que es el segundo paciente que desarrolla el mismo problema en cuatro meses, de diez niños tratados en total. Es un riesgo demasiado alto como para ser soslayado, y ha ameritado la suspensión total de los experimentos de este tipo que se desarrollaban en el mundo.
LA TERAPIA GÉNICA. Los avances en la genómica, que permiten manipular y entender la función de los genes, posibilita actualmente a los científicos alterar el material genético de pacientes para prevenir y luchar contra distintas enfermedades de origen genético. La terapia génica es una intervención médica experimental que implica modificar el material genético de células vivientes. Estos tratamientos son aún experimentales. Se están realizando ensayos clínicos para varios tipos diferentes de cáncer, inmunodeficiencias, y otras enfermedades.
Uno de las metas es proveer a las células de copias saludables de genes alterados o faltantes. En lugar de darle una droga a un paciente, los doctores intentan corregir el problema alterando la composición genética de algunas de las las células de paciente. Los ejemplos de enfermedades que podrían tratarse de esta manera incluyen a la fibrosis quística, hemofilia, cardiopatías congénitas, enfermedades infecciosas, y aún rechazos a transplantes de órganos. Además, podría ser una vía para mejorar el funcionamiento celular, por ejemplo, estimulando las células del sistema inmunológico para atacar las células cancerosas, o introduciendo una resistencia al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
En general, un gen no puede insertarse directamente en la célula de una persona. Debe ser introducido utilizando un portador, conocido en la jerga científica como "vector". Los tipos más comunes de vectores utilizados son los virus, más concretamente los retrovirus. Éstos contienen ácido ribonucleico (ARN) como material genético, en lugar de ADN. Estos producen una enzima llamada "transcriptasa reversa" que puede "copiar" su ARN en ADN, el cual se integra en el ADN de las células de su huésped. El retrovirus más famoso es el VIH, pero existen muchos más. En la terapia génica, los científicos inactivan genéticamente a los retrovirus, impidiéndoles que se reproduzcan y provoquen enfermedades, pero aprovechan su habilidad para integrar sus genes al ADN de las células del huésped.
Si bien los retrovirus son vectores efectivos, presentan diversos problemas, ya que pueden producir reacciones tóxicas, inmunes e inflamatorias severas. Por otro lado, y dado que se integran al azar en el genoma, pueden activar genes no deseados, como de hecho ocurrió en los casos franceses.
NIÑOS BURBUJA. La terapia génica convierte de hecho al paciente en un Organismo Genéticamente Modificado (OGM), un ser transgénico. En estas circunstancias, se impone más que nunca el consejo médico fundamentado al propio paciente o sus padres. Se debe advertir claramente los riesgos que se corren, y las alternativas disponibles, si las hubiere. El enfermo se enfrenta al hecho de tener que optar entre una muerte casi segura (o al menos una vida de poca calidad), y un tratamiento prometedor pero aún experimental, y que en el estado actual del arte es riesgoso, inseguro, y todavía poco eficaz.
Los diez niños tratados en Paris (en su mayoría bebés menores de un año) estaban condenados a morir más o menos rápidamente por infecciones, o a vivir aislados del mundo dentro de una burbuja plástica, ya que presentaban un sistema inmunitario deficitario. Su patología se denomina en el ambiente médico SCID-X1, que significa algo así como "déficit inmunitario severo combinado ligado al cromosoma X". Estos niños presentan una mutación en el gen que codifica para una proteína tipo "interleukina", cuya falta provoca que no presenten "células de vigilancia" (linfocitos) en su sangre, lo que los imposibilita para responder contra las infecciones.
En particular faltan los linfocitos T y las células llamadas "asesinas naturales" (natural killers, NK), cuyo nombre ilustra bastante bien su función natural. Sólo los niños (no las niñas) desarrollan esta enfermedad, dado que ellos poseen un único cromosoma X. Son XY, mientras que las niñas son XX, con lo cual si existe una mutación en una de las copias del gen, la otra (sana) compensa el defecto. El tratamiento convencional es el transplante de médula ósea, el cual suele ser efectivo, pero la dificultad de encontrar donantes adecuados hace que sólo un tercio de los afectados pueda beneficiarse del mismo.
EFECTOS INDESEABLES. Los niños tratados por terapia génica recibieron inyecciones de poblaciones de linfocitos transgénicos, en una especie de auto transplante de su médula ósea. El truco acá está en que los linfocitos extraídos de su médula son manipulados genéticamente ex vivo (fuera del cuerpo) para restaurar la función deficitaria. Se les introduce el gen normal, que pasa a cumplir las funciones que el gen aberrante, no funcional, es incapaz de realizar. El tratamiento produce resultados inmediatos espectaculares, casi milagrosos: desaparición de signos clínicos (infecciones pulmonares, lesiones cutáneas), niveles sanguíneos de linfocitos T normales, y sobre todo la posibilidad de retomar su vida normal, fuera de la burbuja protectora pero aislante.
Por desgracia el gen "bueno" se integró al genoma en un "mal lugar", y dos años después del tratamiento comenzaron los problemas. Los investigadores responsables del tratamiento hablan de "efectos indeseables" del mismo, invocando un efecto de "mutagénesis insercional", con la consecuencia de provocar un "efecto secundario casi idéntico al de una leucemia". Por suerte, los niños han respondido bien a la quimioterapia que se les aplicó inmediatamente.
Consultada vía Internet, la Dra. Cavazzana-Calvo aseguró que no piensa abandonar sus investigaciones, y que por el contrario, continuará afinando la técnica hasta lograr que sea totalmente segura y eficaz.
DINERO Y GENES. Si bien no se ha reportado ningún caso de leucemia entre los pacientes norteamericanos, las autoridades sanitarias de los EEUU han tomado la decisión de interrumpir "todos los ensayos de terapia génica que utilizan vectores retrovirales para introducir genes en las células de la sangre", una treintena de experimentos al día de hoy. Hasta ahora había más de 500 pruebas de terapia génica de distinto tipo desarrollándose en los EEUU. En el Uruguay no se plantea por el momento la realización de terapia génica.
La FDA (Food and Drug Administration) norteamericana, que debe aprobar cada medicamento o terapia antes de que pueda comercializarse en los EEUU, todavía no ha aprobado ningún protocolo de terapia génica para ser comercializado. Sin embargo, las cifras que se invierten en el desarrollo de estos nuevos tratamientos son siderales, y continúan creciendo año a año. La FDA ha recibido numerosos pedidos de parte de investigadores médicos y de firmas biotecnológicas para poder desarrollar productos relacionados con la terapia génica. l
