Por Pam Belluck, The New York Times
Los científicos proponen una nueva forma de entender la genética del Alzheimer, lo que significaría que hasta una quinta parte de los pacientes serían considerados portadores de una forma de la enfermedad de origen genético.

Actualmente, la gran mayoría de los casos de Alzheimer no tienen una causa claramente identificada. La nueva designación, propuesta en un estudio publicado este lunes, podría ampliar el alcance de los esfuerzos para desarrollar tratamientos, incluida la terapia genética, y afectar la planificación de los ensayos clínicos.

Esto también podría significar que cientos de miles de personas solo en los Estados Unidos podrían, si así lo desean, recibir un diagnóstico de Alzheimerantes de desarrollar cualquier síntoma de deterioro cognitivo, aunque actualmente no existen tratamientos para las personas en esta etapa.

La nueva clasificación convertiría este tipo de Alzheimer en uno de los trastornos genéticos más comunes del mundo, según los expertos médicos.

"Esta reconceptualización que estamos proponiendo no afecta a una pequeña minoría de personas", dijo el médico Juan Fortea, autor del estudio y director de la Unidad de Memoria Sant Pau, en Barcelona, España.

"A veces decimos que no sabemos la causa de la enfermedad de Alzheimer" afirmó, pero, según él, eso significaría que alrededor del 15% al 20% de los casos "pueden rastrearse hasta una causa, y la causa está en los genes".

La idea implica una variante del gen llamada APOE4. Los científicos saben desde hace mucho tiempo que heredar una copia de la variante aumenta el riesgo de desarrollar Alzheimer, y que las personas con dos copias, heredadas de cada uno de los padres, tienen un riesgo mucho mayor.

El nuevo estudio, publicado en la revista Nature Medicine, analizó datos de más de 500 personas con dos copias del APOE4, un grupo significativamente más grande que en estudios anteriores. Los investigadores descubrieron que casi todos estos pacientes desarrollaron la enfermedad de Alzheimer, y los autores afirman que dos copias del APOE4 ahora deben considerarse una causa del Alzheimer, y no solo un factor de riesgo.

Los pacientes también desarrollaron Alzheimer relativamente jóvenes, según el estudio. A los 55 años, más del 95% tenían marcadores biológicos asociados con la enfermedad. A los 65 años, casi todos tenían niveles anormales de una proteína llamada amiloide que forma placas en el cerebro, una marca registrada del Alzheimer. Y muchos comenzaron a desarrollar síntomas de deterioro cognitivo a los 65 años, más jóvenes que la mayoría de las personas sin la variante APOE4.

"Lo más importante es que estos individuos generalmente presentan síntomas 10 años antes que otras formas de la enfermedad de Alzheimer", indicó Reisa Sperling, neuróloga de Mass General Brigham, en Boston, y autora del estudio.

"En el momento en que son detectados y diagnosticados clínicamente, al ser generalmente más jóvenes, reflejan más los síntomas", agregó.

Las personas con dos copias, conocidas como homocigotas APOE4, representan del 2 al 3% de la población en general, pero se estima que el 15% al 20% de las personas con demencia de Alzheimer son portadoras de la enfermedad, según los expertos. Las personas con una copia constituyen alrededor del 15% al 25% de la población en general y alrededor del 50% de los pacientes con demencia de Alzheimer.

La variante más común se llama APOE3, que parece tener un efecto neutro sobre el riesgo de Alzheimer. Alrededor del 75% de la población en general tiene una copia del APOE3, y más de la mitad de la población en general tiene dos copias.

Los expertos en Alzheimerno involucrados en el estudio dijeron que clasificar la condición de dos copias como Alzheimer genéticamente determinado podría tener implicaciones significativas, incluido el estímulo al desarrollo de medicamentos además del reciente enfoque principal del área en tratamientos que apuntan y reducen la amiloide.

El médico Samuel Gandy, investigador de Alzheimer del Mount Sinai, en Nueva York, que no participó en el estudio, dijo que los pacientes con dos copias del APOE4 enfrentan riesgos de seguridad mucho mayores con los medicamentos antiamiloide.

Cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el medicamento antiamiloide Leqembi el año pasado, exigió una advertencia en las etiquetas que decía que el medicamento puede causar "eventos graves y con riesgo de muerte", como hinchazón y sangrado en el cerebro, especialmente en personas con dos copias de APOE4. Algunos centros de tratamiento decidieron no ofrecer Leqembi, una infusión intravenosa, a estos pacientes.

Gandy y otros expertos afirmaron que clasificar a estos pacientes como portadores de una forma genética distinta de Alzheimer estimularía el interés en el desarrollo de medicamentos seguros y eficaces para ellos y añadiría urgencia a los trabajos actuales para evitar el deterioro cognitivo en personas que aún no presentan síntomas.

"En lugar de decir que no tenemos nada para usted, busquemos un estudio", dijo el médico, agregando que estos pacientes deben ser incluidos en estudios a edades más jóvenes, debido al inicio temprano de la patología.

Además de intentar desarrollar medicamentos, algunos investigadores están explorando la edición de genes para convertir el APOE4 en una variante llamada APOE2, que parece proteger contra el Alzheimer. Otro enfoque de terapia genética que se está estudiando implica la inyección de APOE2 en el cerebro de los pacientes.

El nuevo estudio tuvo algunas limitaciones, incluida la falta de diversidad que puede hacer que los resultados sean menos generalizables. La mayoría de los pacientes del estudio tenían ascendencia europea. Aunque dos copias de APOE4 también aumentan mucho el riesgo de Alzheimer en otras etnias, los niveles de riesgo son diferentes, dijo Michael Greicius, neurólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, que no participó en la investigación.

"Un argumento importante en contra de su interpretación es que el riesgo de la enfermedad de Alzheimer en homocigotos APOE4 varía sustancialmente entre diferentes ancestros genéticos", dijo Greicius, coautor de un estudio que descubrió que las personas blancas con dos copias de APOE4 tenían 13 veces el riesgo de las personas blancas con dos copias de APOE3, mientras que las personas negras con dos copias de APOE4 tenían 6,5 veces el riesgo de las personas negras con dos copias de APOE3.

"Esto tiene una importancia fundamental al guiar a los pacientes sobre el riesgo genético de la enfermedad de Alzheimer basado en su ascendencia", señaló, y también habla de una genética y biología aún por descubrir que, presumiblemente, impulsan esta enorme diferencia de riesgo.

Según el actual entendimiento genético del Alzheimer, menos del 2% de los casos se consideran genéticamente causados. Algunos de estos pacientes heredaron una mutación en uno de los tres genes y pueden desarrollar síntomas a partir de los 30 o 40 años. Otros son personas con síndrome de Down, que tienen tres copias de un cromosoma que contiene una proteína que generalmente conduce a lo que se llama enfermedad de Alzheimer asociada al síndrome de Down.

Sperling afirmó que se cree que los cambios genéticos en estos casos alimentan la acumulación de amiloide, mientras que el APOE4 interferiría en la eliminación de la acumulación de amiloide.

Según la propuesta de los investigadores, tener una copia de APOE4 seguiría siendo considerado un factor de riesgo, pero no suficiente para causar Alzheimer, dijo Fortea. Es inusual que las enfermedades sigan este patrón genético, llamado "semidominancia", en el que dos copias de una variante causan la enfermedad, pero una sola copia aumenta el riesgo, según los expertos.

La nueva recomendación generará preguntas sobre si las personas deben hacerse la prueba para determinar si tienen la variante APOE4.

Greicius declaró que, hasta que haya tratamientos para personas con dos copias de APOE4 o pruebas de terapias para evitar que desarrollen demencia, "mi recomendación es que, si no tiene síntomas, definitivamente no debe descubrir su estado de APOE".

"En este momento, solo causará sufrimiento".

Sperling señaló que encontrar formas de ayudar a estos pacientes es algo que debe hacerse pronto, agregando que "estas personas están desesperadas, ya que han visto esto en sus padres con frecuencia y realmente necesitan terapias".