GRAN PREMIO DE MEDICINA 2021
Se identificaron nuevos genes candidatos de riesgo para cáncer de mama y de ovario que todavía no han sido descritos en el mundo
"El único resultado certero es el positivo”, afirmó Lucía Delgado, coordinadora de la Unidad de Oncogenética del Hospital de Clínicas. Un resultado negativo, cuando se habla de un estudio de susceptibilidad hereditaria al cáncer de mama y de ovario, no significa que no exista ningún riesgo; solo significa que hay que seguir buscando porque lo que no se conoce hoy puede cambiar mañana.
Así ha sido la historia de la unidad de investigación desde su creación en el año 2002 cuando se ofreció por primera vez en el país este tipo de análisis con técnicas mucho más complejas y onerosas a las que hoy están disponibles. Alfonso Cayota, profesor titular del Departamento Básico de Medicina, comentó: “Hoy estamos estudiando 22 mil genes de un saque. Eso hace una década era impensable”.
En el presente, luego de varios trabajos publicados y el Gran Premio Nacional de Medicina 2021 entregado por la Academia Nacional de Medicina la semana pasada, la Unidad de Oncogenética ha estudiado 104 familias con historia compatible con predisposición hereditaria a los cánceres mencionados, dando las primeras pistas del perfil genético de BRCA1 y BRCA2 –“siguen siendo los principales asociados al cáncer hereditario”, apuntó Delgado a El País– en la población uruguaya y ha identificado nuevos genes candidatos de riesgo para el desarrollo de la enfermedad a nivel mamario que todavía no han sido descritos en el mundo. Dentro de ellos se destaca la identificación de una variante en el gen CHECK2, de inusual alta frecuencia en el país, y otra variante del gen de Ataxia Telangiectasia (ATM).
Historia resumida de BRCA1 y BRCA2.
La causa genética del cáncer de mama y ovario hereditario fue establecida por los trabajos pioneros de Marie Claire King en 1990, quien mediante procedimientos de ligamiento genético logró identificar una región genética del cromosoma 17 asociada significativamente a la susceptibilidad hereditaria que denominó BRCA1. En 1994, un grupo de investigadores clonaron y secuenciaron el gen BRCA1 localizado en esta región cuyas mutaciones eran responsables de un aumento del riesgo a desarrollar cáncer de mama y ovario. La existencia de más del 50% de familias con cáncer de mama familiar que no pudieron ser asociadas a mutaciones en BRCA1, guió a Michael Stratton y Richard Wooster a la identificación de un segundo locus genómico fuertemente ligado a la susceptibilidad en la región 13q12 que denominaron BRCA2, el cual fue también clonado y secuenciado. Estos trabajos concluyeron que las mutaciones en BRCA2 confieren la misma susceptibilidad que BRCA1 para el cáncer de mama aunque el riesgo para el cáncer de ovario fue menor y el de cáncer mamario masculino mayor para mutaciones de BRCA2.
Hallazgos uruguayos.
La evidencia muestra que entre el 10% y el 15% de los cánceres de mama se desarrollan en portadores de una predisposición hereditaria asociada a variantes genéticas patogénicas. Los genes BRCA1 y BRCA2 son los más frecuentes. Estos pueden aumentar hasta 20 veces el riesgo de cáncer de mama, lo que resulta en un riesgo acumulado que puede alcanzar un 85% a los 70 años.
Delgado señaló: “En mujeres con predisposición, (el cáncer) es mucho más frecuente y a edades mucho más tempranas. Algunas mutaciones, además, aumentan el riesgo de cáncer de ovario, una enfermedad que no se puede detectar de forma temprana por ahora pero que se podría evitar con la cirugía profiláctica. En muchas familias también se asocia al cáncer de páncreas que va en aumento en el mundo tanto en incidencia como en mortalidad”.
El trabajo de la Unidad de Oncogenética reveló que en la población uruguaya predomina la mutación BRCA2 (alrededor del 25% de las familias estudiadas) a diferencia de Estados Unidos y varios países de Europa occidental. La buena noticia es que la BRCA2 no aumenta tanto el riesgo de cáncer de ovario; la mala es que aumenta más el riesgo de cáncer de próstata y de páncreas.
Por otro lado, se encontraron “variantes de significado incierto”, a juicio de Cayota, porque se trata de mutaciones en genes que “potencialmente pueden participar en el desarrollo de susceptibilidad del cáncer” y que están bajo estudio.
“Queda profundizar en variantes y genes que podrían tener un gran potencial para nuestra población y para la población mundial”, añadió. Algunas de ellas aparecieron en los casos negativos.
“Nos queda un 70% en el que no se ha identificado al responsable. Por eso estamos ahora identificando nuevos candidatos que pueden ser tanto o más fuertes que el BRCA. Tenemos genes que no han sido descritos y que tienen mutaciones graves pero queremos ver si tienen expresión patogénica o no”, apuntó Cayota.
Estudios de familias.
La directora de la Unidad de Oncogenética recordó que no se estudian individuos particulares sino familias. Un estudio genético no solo brinda información a la paciente sobre sí misma –por ejemplo, si hay mutaciones en BRCA1 y BRCA2 hay alternativas terapéuticas–, sino que repasa los antecedentes oncológicos de madre, abuelas, tías y hermanas y demás allegados, los que también pueden beneficiarse al conocer la probabilidad de riesgo de padecer algún tipo de cáncer.
“Esto tiene que ver con la prevención. Si sabemos que hay un riesgo aumentado y hay tratamientos para reducirlo, podemos evitar que muchas personas desarrollen cáncer de mama, de ovario, de páncreas y de otros tumores asociados. Eso es lo importante”, expresó a El País.
El valor de que el acceso sea universal.
El estudio genético para el diagnóstico de susceptibilidad hereditaria al cáncer de mama y ovario y el asesoramiento posterior son gratuitos para todas las pacientes que recurren a la Unidad de Oncogenética (creada en 2002, luego cerrada y reinaugurada en 2013) del Hospital de Clínicas desde cualquier sector público de salud.
Las pacientes referidas del ámbito privado pueden acceder a los servicios pagando un costo que, según la especialista Lucía Delgado, ha logrado reducirse de forma significativa con los años.
“Hemos mejorado el acceso y que este sea universal para que, en lo posible, todas las familias puedan estudiarse”, señaló.
En materia de tecnología, la unidad tiene equipos de última generación y es capaz de realizar, desde principio a fin, todos los análisis en el país. “La importancia de hacerlo nosotros y no mandarlos afuera implica un valor agregado de conocimiento porque la gran mayoría de datos genómicos se los quedan las compañías a merced de las grandes farmacéuticas que, como decía un profesor de medicina, es una nueva forma de colonialismo”, comentó el médico Alfonso Cayota, director del Departamento Básico de Medicina del Hospital de Clínicas de la Universidad de la República.
Y añadió en diálogo con El País: “Lo que hemos logrado con Lucía es que obtenemos datos de nuestra propia población y encontramos que somos diferentes al resto del mundo. Hay variantes o mutaciones que encontrás en la población uruguaya, por la ancestría y por nuestros hábitos culturales, que son propias de nuestra población y que nos abren más puertas para seguir profundizando el estudio”.
La investigación Desarrollo e implementación de procedimientos genómicas para el diagnóstico de susceptiblidad hereditaria al cáncer de mama y ovario en el Hospital Universitario recibió la semana pasada el Gran Premio Nacional de Medicina 2021 entregado por la Academia Nacional de Medicina.
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