Desde 2010 está casado con una figura de la moda argentina, la diseñadora Juliana Awada, su tercera esposa, con la que tuvo a su cuarta hija, la pequeña Antonia que tiene casi cuatro años.

Dice que, con ella, es un "padre abuelo" y que disfruta de los detalles con una capacidad que no tuvo con sus otros tres hijos, Agustina, Gimena y Francisco, frutos de su primer matrimonio.

En 1996 llega la presidencia del club Boca Juniors. Sus comienzos no fueron faciles en el club. Diego Maradona, capitán del equipo , lo trató de niño rico caprichoso. Otros referentes como Claudio Caniggia también se opusieron. El inexperto dirigente saldó el pleito con una renovación de plantilla, primer paso de una profunda transformación del club que con la llegada de Carlos Bianchi como técnico en 1998 viviría el ciclo más exitoso de su historia con la conquista de cuatro Copas Libertadores, dos Intercontinentales y varios títulos de liga de Argentina.

La desición de ser presidente de Boca surgió durante su secuestro. "El tipo que me vigilaba era fanático de Boca, compartíamos recuerdos de partidos, de jugadores. En ese momento comprendí que el fútbol y, sobre todo la pasión por un club, pueden superar cualquier barrera. No hay clases sociales, no hay partidos políticos, no hay religiones. Uno es de Boca, el otro también, aunque sean víctima y victimario" dijo en su biografía.

Tras cosechar fama y fortuna en el mundo de los negocios y el del deporte, fundó en 2003 Compromiso para el Cambio, que sirvió como base para el origen de Pro.

Su primera experiencia como candidato llegó en 2003, cuando se presentó a las elecciones para la jefatura de gobierno  de la ciudad de  Buenos Aires. Aunque perdió en la segunda vuelta frente a Aníbal Ibarra, quedó posicionado como uno de los referentes opositores de la capital argentina y logró en 2005 una banca como diputado nacional con Pro.

Dos años después, obtuvo su revancha en Buenos Aires y logró imponerse en la segunda vuelta, por el 60,7 por ciento de los votos, al candidato del kirchnerismo.

En 2011, consiguió la reelección en territorio porteño con el 64,25 por ciento de los votos.

Mauricio Macri administró Buenos Aires con un sistema de gestión muy similar al de una empresa: él como líder de equipo y un séquito de consejeros, en su mayoría gerentes de compañías pertenecientes al grupo Macri que luego asumieron en ministerios.

Durante su mandato al frente de la ciudad de Buenos Aires la relación de Cristina Fernández de Kirchner nunca fue buena  y se fue deteriorando con el paso de los años generando eventos curiosos entre Macri y la mandataria. Por ejemplo en 2010 la presidenta no concurrió a la reapertura del Teatro Colón y lo expresó en una carta pública.