En mayo de 2013, el recién electo presidente venezolano visitó Uruguay. En ese momento se reunió con Luis Almagro, entonces canciller y José Mujica, que era presidente desde 2010.

Al llegar al país, Maduro dijo que "el siglo XIX fue el de la división y el de la primera parte de la Independencia, el siglo XX fue el de las dictaduras y el XXI el de la liberación. Por eso estamos en Uruguay (…) Buscamos la unión en lo económico y comercial”.

En 2014 ocurrieron los primeros episodios de violencia en manifestaciones opositoras al gobierno venezolano de Nicolás Maduro. En los primeros días se sucedieron los muertos y la represión.

El Frente Amplio apoyó al presidente venezolano pero el Ministerio de Relaciones Exteriores no se había expresado, por lo que Almagro fue convocado al parlamento por la oposición.

En esa ocasión, el entonces senador colorado Ope Pasquet insistió en que la oposición en ese país está desarmada y que sufre el embate de grupos paramilitares tolerados por el gobierno de Nicolás Maduro y basó su exposición en documentos de organizaciones internacionales y en artículos publicados por los principales medios de comunicación del mundo.  "Las armas de fuego están de un solo lado. De un lado tiran piedras, del otro tiran balas", dijo.

Luis Almagro dijo que el legislador tenía una visión "completamente maniqueísta" y aseguró que "las dos partes han usado armas de fuego". "Cada muerte es una muerte de todos y nunca hemos tenido un doble discurso en materia de derechos humanos".

Almagro acusó a Pasquet de "usar un solo criterio de búsqueda en los buscador de Internet". "Si se escribe, `violencia de la oposición venezolana` aparecen siete páginas de videos", sostuvo. "Yo no tengo que defender a Maduro. Yo tengo que pedir paz y democracia"

Venezuela tardó en definir su apoyo a Luis Almagro como candidato a secretario general de la OEA y "no se ha entusiasmado" en ningún momento con el uruguayo, en parte por considerar que mantuvo un rol "cercano a la oposición" dentro de la misión de cancilleres de la Unasur que visitó Venezuela en marzo de 2014.

De todas formas, terminó siendo uno de los 18 países que apoyaron la candidatura del hasta entonces canciller de Uruguay en febrero de 2015.

El 18 de marzo de 2015, y con el apoyo de Estadoas Unidos a último momento, Almagro fue electo secretario general de la Organización de Estados Americanos.

A principios de marzo de 2015, el vicepresidente uruguayo, Raúl Sendic, afirmó que no había elementos para apoyar una posible denuncia de Venezuela a Estados Unidos por injerencia, aunque dijo que había que "estar atentos" a la situación de violencia en el país.

Esto despertó el enojo de Nicolás Maduro. "Allá un amigo en el sur, un gran amigo, que tiene un buen cargo, un importante cargo en un gobierno dijo que no le constaba la injerencia de Estados Unidos sobre Venezuela. ¡Qué vergüenza esas declaraciones! Estamos agredidos, intervenidos, amenazados y ¡todavía hay gente que dice eso en América Latina!”, dijo en referencia a las declaraciones del vicepresidente. "A veces Chávez me decía, tranquilo Nicolás, que el mundo está lleno de cobardes. Cuando por allá sale un cobarde a tratar de ganar indulgencia con los gringos. (…) Los cobardes son olvidados por la historia, así de sencillo",

Uruguay consideró "inamistosas" las declaraciones del mandatario venezolano.

En julio de 2015, el presidente venezolano Nicolás Maduro dijo que "aquí no se puede estar bien con dios y con aquello. O se está con los pueblos o se está con el imperio. Así de sencillo. Díganselo a Almagro de parte mía", en la que fue su primera crítica al uruguayo como secretario general de la OEA, tras reunirse con el opositor Henrique Capriles.

"Es importante aclarar si Almagro va a impulsar la democracia, el respeto a los pueblos y a condenar las conspiraciones o va a seguir el mismo jueguito (...), la misma línea intervencionista de la derecha y de (José Miguel) Insulza", su antecesor, señaló el presidente venezolano.

Elías Jaua, vicepresidente de Desarrollo del Socialismo Territorial y ministro de Comunas venezolano, y excanciller (en la época en que Almagro se desempeñaba como ministro de Relaciones Exteriores uruguayo), acusó al secretario general de la OEA de ser "antivenezolano" y un "traidor" .

"Soy testigo como vicepresidente que fui, como canciller que fui, de sus actitudes hostiles contra nuestra patria y contra la voluntad mayoritaria del pueblo venezolano", afirmó Jaua.

Una declaración del Nuevo Espacio que condenaba fuertemente la prisión dictada contra Leopoldo López en Venezuela en septiembre de 2015, rompió el silencio que había en el Frente Amplio sobre el gobierno del presidente Nicolás Maduro.

El grupo del senador Rafael Michelini expresó "su más enfático rechazo ante tan injusta decisión" de la Justicia de Venezuela de condenar a 13 años y 9 meses de prisión a uno de los principales líderes de la oposición de ese país.

Cuando Luis Almagro pidió en una carta abierta "transaparencia" en las elecciones legislativas venzolanas, el ministro de Economía, Danilo Astori, dijo que la carta del secretario general de la OEA era "magnífica" y "muy equilibrada".

Sin embargo, la mayoría de los sectores que componen el Frente Amplio se alinearon con Venezuela y fustigaron al secretario general de la OEA. La postura de Almagro provocó un fuerte rechazo entre comunistas y socialistas y también irritó a dirigentes del MPP, sector al que pertenece el excanciller.

Esto se mantuvo al punto que José Mujica, líder del MPP, decidió tomar posición a favor d eVenezuela a través de una carta abierta comunicar su distanciamiento de Almagro. "Lamento el rumbo por el que enfilaste y lo sé irreversible, por eso ahora formalmente te digo adiós y me despido", indicaba el expresidente uruguayo.

Luego de que Maduro acusara a Luis Almagro de trabajar "una agente de la CIA" (meses atrás lo había catalogado de "basura"), Mujica decidió, en esta ocasión, defender al secretario general de la OEA.

El expresidente sostuvo que Almagro no es “ningún traidor” y descartó cualquier vinculación del excanciller de Uruguay con la CIA. “Le tengo un gran respeto a Maduro, pero eso no quita que le diga que está loco. Está loco como una cabra”.