Revolución genética

NEWSWEEK | NUEVA YORK

El año de los milagros fue 1905, un momento histórico infrecuente en el que destellos de agudeza hicieron, de pronto, que el campo de la física levantara vuelo en nuevas direcciones. Fue el año, en el que Albert Einstein presentó cuatro trabajos que dieron vuelta todo el conocimiento tradicional de cómo funciona el universo, desde el infinitesimal reino de los átomos hasta los vastos alcances del cosmos. Durante las siguientes décadas, Einstein y un puñado de físicos brillantes avanzaron para definir el Siglo XX y establecer los cimientos de todos los logros tecnológicos.

Un siglo después, 2007 se está convirtiendo en otro año milagroso. La biología es el campo de transición que está haciendo trizas las antiguas nociones sobre genes y herencia.

Desde 1900, cuando el trabajo de George Mendel sobre los guisantes y la herencia fue redescubierto, los científicos han considerado al gen como el fundamento de la unidad hereditaria, al igual que el átomo fue visto como el basamento de la física previa a Einstein. El descubrimiento de Crock y Watson de la doble hélice del ADN como transportador de la información hereditaria, hizo poco para alterar el status quo. Sin embargo, en meses recientes, una perfecta tormenta de nueva tecnología e investigación hizo volar en pedazos el dogma del Siglo XX. Ahora, los científicos se dan cuenta que la noción del gen mendeliano como unidad hereditaria, es una ficción.

¿Qué está ocurriendo? Numerosos científicos creen ahora que la herencia es resultado de la interacción entre componentes básicos del genoma, diseminados entre muchos genes diferentes y los vastos alcances del "ADN basura", que se pensaba no cumplía ningún propósito. La biología estuvo construyendo ese enfoque durante años, pero ahora, las piezas del rompecabezas cayeron en el lugar apropiado. Una vez que los científicos abandonaron sus preconceptos sobre los genes y, en cambio, miraron las "letras" individuales de ADN en el genoma -las cuatro bases son A, C, T y G- empezaron a ver conexiones de causa y efecto en enfermedades y características humanas.

El resultado de este aparentemente modesto hallazgo conceptual ha sido un torrente de descubrimientos. En los cinco meses transcurridos entre abril y agosto, especialistas en genética del Harvard/MIT Broad Institute, fundado por Eric Landes, deCODE Genetics, de Islandia, fundado por Kari Stefansson y de otras instituciones, publicaron estudios que sugieren que la clave para un conocimiento más profundo del genoma humano finalmente puede estar a mano. Esos investigadores han identificado alteraciones específicas de la secuencia del ADN que juegan un papel causal en diversidad de enfermedades, incluyendo a la diabetes de tipos 1 y 2, esquizofrenia, síndrome de desorden bipolar, glaucoma, enfermedad inflamatoria de los intestinos, artritis reumatoide, hipertensión, síndrome de piernas inquietas, susceptibilidad a la formación de cálculos en la vesícula, lupus, esclerosis múltiple, enfermedad coronaria, cánceres de cólon y recto, de próstata y de mama y el ritmo al que la infección de HIV causa el Sida en todo su alcance.

IMPACTO. Contrariamente a lo que ocurrió con otros descubrimientos de "enfermedad de genes", estos hallazgos están siendo replicados y validados. "La carrera para descubrir enfermedades vinculadas con los genes está en su punto más candente", declaró la principal revista científica británica, Nature. Sus colegas estadounidenses de Science concordaron: "después de años de seguir pistas falsas, los cazadores de genes sienten que finalmente han arrinconado a la presa. Están pasando por un ajetreo a medida que descubren, una y otra vez, que la nueva estrategia les permite identificar variaciones genéticas que probablemente se encuentren detrás de enfermedades comunes".

Así como la física impactó en el Siglo XX, ahora resulta claro que las ciencias de la vida estremecerán al mundo en el Siglo XXI. En pocos años, el médico podrá hacer un análisis computarizado del genoma de cada persona y obtener un perfil detallado de las perspectivas de salud de cada uno. Significa ir mucho más allá de simples predicciones.

Una nueva tecnología denominada Interferencia de ARN también podría permitir a los médicos controlar cómo está expresado el ADN de cada persona, para ayudar a evitar riesgos potenciales. Muchas enfermedades que azotaron a los humanos durante innumerables años -afecciones neurológicas devastadoras como Alzheimer, Parkinson, cáncer y males del corazón- podrían ser erradicadas. Si suena a extravagante optimismo, también lo pareció la promesa de erradicar la viruela y la polio.

¿Por qué ocurre todo esto ahora? Para responder es necesario recorrer la historia de cómo los biomédicos intentaron vincular la causa de enfermedades a genes individuales y pese al éxito inicial, terminaron chocando con una pared. Mientras, un puñado de científicos renegados, que impulsaban proyectos propios, desarrollaron las herramientas intelectuales exactas que se necesitaban para atravesar esa pared. Estos biólogos se convirtieron en líderes de una revolución de la ciencia biomédica.

Armados con la información del proyecto del genoma, los científicos consideraron que podían quebrar a las enfermedades más resistentes como el cáncer y las que afectan al corazón. Pero, algo curioso ocurrió cuando comenzaron a analizar en detalle el vasto archivo de información genética. Los expertos en genética, Andrew Fire y Craig Melo, unieron ese campo de investigación al descubrir el mecanismo clave que había sido ignorado: el proceso celular de interferencia de ARN. En 2006, compartieron el Nobel por el trabajo.

ENFOQUE. Miles de regiones, hasta ese momento misteriosas, del genoma humano, dirigían la producción de moléculas específicas llamadas micro ARN que consisten de pequeños pedazos de ARN, un conocido componente de las células. Las micro RNA supervisan todo un nuevo proceso llamado interferencia de ARN (RNAi, como se conoce en inglés), que sirvieron para modular la expresión de ADN. Las buenas noticias son que el RNAi puede abrir un nuevo enfoque a las terapias biomédicas. Pero, también dejó en claro que la unidad fundamental de herencia y funcionamiento genético no es el gen, sino la posición de cada letra individual del ADN.

Para hacer la comprensión aún más difícil, cada trozo de ADN es susceptible de mutar y variar entre los individuos. De las 3.000 millones de bases de ADN en el genoma humano, los expertos identificaron alrededor de la décima parte de uno por ciento que difieren de una persona a otra. Las variaciones de esas letras particulares -llamados SNPs que significa poliformismo nucleótido individual- reemplazaron los genes como unidad de herencia.

Muchos científicos respondieron a esa realidad, que les resultó devastadora, entrando en pánico. "Será imposible encontrar los genes involucrados en enfermedades o desarrollar análisis de prevención confiables para los mismos", dijo en 2001, Neil Holtzman, director de Genética de la Universidad Johns Hopkins.

Pero un científico visionario, Kari Stefansson, de Islandia, ya estaba abriendo camino. Si el genoma resultaba más complejo, se necesitaría realizar pruebas para numerosas variables y para hacerlo, se requeriría más sujetos. Encontrar la causa de enfermedades exigiría la participación de grupos muy grandes de personas genéticamente relacionadas.

Stefansson encontró la motivación inicial en la frustración que provocaba el lento avance de la investigación. En Estados Unidos, gran parte de los habitantes sólo puede seguir el rastro de sus ancestros a lo largo de pocas generaciones. Grupos de ese tamaño no permiten obtener suficientes datos. El cientítico decidió resolver el problema apuntando a la familia más grande y documentada que conocía: la suya. Abandonó su cargo en Harvard para retornar a Islandia, donde fundó la empresa deCODE Genetics, en 1996. Persuadió al gobierno para que diera acceso exclusivo a los registros de salud de los ciudadanos a cambio de atraer capital inversor y empleos de alta tecnología. Más de 100 mil voluntarios donaron su ADN a deCODE.

El proyecto de Stefansson fue criticado en su totalidad por expertos en bioética y otros técnicos en genética por violar la privacidad de los habitantes de Islandia (pese a que el 90% estuvo de acuerdo). De cualquier manera, perseveró y colocó "la genealogía de la totalidad del país en una base de datos de computación", junto con los registros de salud y ADN de personas que están vivas. El poder de los grandes números fue evidente en poco tiempo. En un estudio sobre la obesidad, Stefansson orientó su programa de computación a buscar SNPs asociados con segmentos de población que tenían peso excesivo en extremo o eran muy delgados. En horas, comenzaron a surgir pruebas de que las variaciones entre determinadas letras del ADN, en efecto, jugaban un papel causal y confirmaron a las SNPs como la nueva unidad de herencia.

DeCODE avanzó en la identificación del papel que pueden jugar los SNPs en 28 enfermedades, incluyendo glaucoma, esquizofrenia, diabetes, males cardíacos, cáncer de próstata, hipertensión e infartos cerebrales. En algunos casos, como los de glaucoma y cáncer de próstata, los hallazgos de deCODE podrían conducir a análisis de diagnóstico para identificar a personas que están en riesgo de desarrollar esas enfermedades. En otros, como la esquizofrenia, los vínculos con determinadas proteínas han permitido conocer la causa de la enfermedad, lo que podría derivar en nuevas terapias.

MILES DE DATOS. Impulsados por el éxito de Stefansson, otros expertos en genética estaban ansiosos de llevar a cabo estudios de familias numerosas, aunque pocos tenían acceso a antiguos registros genealógicos. Pero, la buena suerte para los hallazgos importantes puede dar notables frutos: es posible estudiar la totalidad de la población humana como si fuera una sola familia extendida, siempre que los científicos recojan enormes cantidades de datos. Eric Lander, profesor de MIT y líder intelectual del esfuerzo del gobierno de Estados Unidos para realizar la secuencia del primer genoma humano, comprendió que trabajar a escala requeriría un nuevo enfoque. En 2004, Lander convenció a MIT y Harvard para que combinaran sus enormes recursos y crearan el Broad Institute. Con el respaldo de U$S 200 millones donados por los magnates y filántropos Eli y Edythe Broad, el instituto lidera el desarrollo las más avanzadas tecnologías genéticas. Una de ellas, basada en la fabricación de chips de computadoras, puede identificar las letras de base del ADN que están presentes en 500 mil SNPs en los genomas de más de 40 mil personas.

Es como una gran impresión en papel con 500 mil columnas (cada una representa un SNP específico) y 40 mil hileras (una por cada persona). Por ejemplo, para salir a cazar la base genética del síndrome de la enfermedad bipolar, la computadora busca hileras de personas que tienen esa afección, verificando columna tras columna para la inusualmente alta frecuencia de determinadas letras y las compara con personas que no tienen la enfermedad. Investigadores de Estados Unidos y Alemania, realizando un trabajo conjunto, lograron el objetivo y encontraron que las variaciones de letras del ADN en 20 posiciones diferentes ejercen influencia en la enfermedad bipolar.

Lo más sorprendente es que las variaciones que causan enfermedades son las que están más presentes en la población. Por ejemplo, la que actúa con más fuerza, existe en el 80% de las personas que no tiene la enfermedad bipolar y en 85% de las que la tienen. Eso significa que las variaciones son beneficiosas de alguna manera y causan problemas solo cuando su número excede de determinado umbral.

Para que toda la complejidad descubierta por lo científicos tenga sentido, éstos quieren que se construya una vasta base de datos internacional que contenga la secuencia completa de bases de ADN que están en los genomas de cientos de millones de personas.

Lo ideal sería que una base de datos de esas características estuviera disponible a todos los investigadores biomédicos, ya que proveería los cimientos para comprender los componentes genéticos de todos los rasgos humanos.

Parece una cantidad enorme de datos -hay que pensar en una impresión con 3.000 millones de columnas y 100 millones de hileras- pero el poder de la computación cada vez cuesta menos.

En una década, el costo de obtener la secuencia de 3.000 millones de letras de ADN en el genoma individual, caerá de U$S 2 millones en la actualidad a mil dólares.

Pasará a ser una parte habitual del registro de salud de una persona y permitirá a los médicos recetar acciones preventivas y tratamientos con especificidad genética.