El diagnóstico genético está todavía en tiempo de espera

NUEVA YORK | THE NEW YORK TIMES

La era de la medicina personal basada en los genes puede tener que esperar. El análisis genético de enfermedades comunes está resultando mucho más complejo de lo que se esperaba cuando fue decodificado el genoma humano.

Desde el 2003, los investigadores han estado desarrollando un método poderoso para comparar los genomas de pacientes y de personas saludables, con la esperanza de identificar con precisión los cambios del ADN responsables de las enfermedades comunes. Este método, que se denomina estudio de asociación de genoma completo ha demostrado ser técnicamente exitoso, pese a las dudas iniciales de muchos escépticos. Sin embargo, ha sido desalentador en cuanto a que el tipo de variación genética que detecta explica, de manera sorprendente, muy poco sobre los vínculos genéticos con la mayoría de las enfermedades.

Un conjunto de comentarios publicados esta semana en The New England Journal of Medicine parece ser el primer intento público realizado por científicos para dar sentido a estos resultados desconcertantes.

Un tema de debate entre los investigadores es si, pese a la perspectiva de declinantes resultados, corresponde continuar con los estudios de asociación de genoma completo, que tienen un costo individual de muchos millones de dólares, o cambiar hacia un nuevo enfoque, que puede ser decodificar la totalidad de los genomas de pacientes individuales.

El inesperado impasse también afecta a las empresas que ofrecen información personal sobre el genoma y que suponían que podrían informar a sus clientes del riesgo genético que enfrentaban en cuanto a enfermedades comunes, sobre la base de los hallazgos de sus investigadores. En la actualidad, esas empresas probablemente no estén brindando ningún servicio útil, indicó el Dr. David B. Goldstein, experto en genética de la Universidad de Duke, en The New England Journal of Medicine. "Con escasas excepciones, lo que están haciendo las empresas del área del genoma es una actividad recreativa", dijo Goldstein. "La información tiene muy poca y en algunos casos ninguna relevancia clínica".

Contrariamente a lo que ocurre con enfermedades extrañas causadas por un cambio que afecta a solo un gen, enfermedades como el cáncer y la diabetes son provocadas por un conjunto de variaciones genéticas en cada persona. Debido a que estos males habitualmente surgen en una etapa avanzada de la vida, después de tener hijos, la teoría ha sido que la selección natural resulta incapaz de eliminarlas.

El problema abordado en los comentarios es que se esperaba que estas enfermedades fueran promovidas por variaciones genéticas que son comunes en la población. Más de 100 estudios de asociación de genoma completo, con frecuencia involucrando a miles de pacientes en varios países, fueron completados en relación con muchas enfermedades, habiéndose descubierto algunas variantes comunes. Pero, en casi todos los casos muestran sólo un riesgo modesto para una determinada enfermedad. La mayor parte del vínculo genético con una enfermedad queda sin explicación.

Goldstein sostiene que la carga genética de las enfermedades comunes debe ser llevada por gran cantidad de variantes extrañas. Según esa teoría la esquizofrenia sería causada por una combinación de 1.000 variantes genéticas raras y por 10 variantes genéticas comunes.

Estas son noticias lóbregas para los que argumentan que las variantes comunes detectadas hasta ahora, pese a que expliquen solo un pequeño porcentaje del riesgo, de cualquier manera identificarán los caminos biológicos a través de los cuales aparece una enfermedad y por consiguiente, apuntarán a los medicamentos que podrían corregir los caminos erráticos. Si en una enfermedad están involucradas cientos de variantes, también podrían implicar demasiado de la bioquímica del cuerpo para resultar útiles. "Al apuntar a todo, la genética terminaría no apuntando a nada", indicó Goldstein.

IMPRECISO. Otros dos expertos en genética, Peter Kraft y David J. Hunter, de la Universidad de Harvard, quienes también escribieron en la publicación especializada, coinciden en gran medida con Goldstein al concluir que probablemente muchas variantes genéticas, en lugar de pocas, "son responsables de la mayoría del riesgo heredado para cada enfermedad común". Pero, discrepan con el enfoque de que habrá resultados declinantes de nuevos estudios de asociación de genoma completo. "Habrá que encontrar más variantes comunes", señala Hunter. "Sería lamentable que nos rindiéramos".

Sin embargo, Goldstein estima que quedó fuera del alcance de los estudios de asociación de genoma completo encontrar variantes extrañas que tengan pequeños efectos, aun en el caso que se reclutara a enorme número de pacientes. Sostiene que los recursos deberían ser reorientados y no destinados a estos estudios de muy alto costo, que en su opinión ya cumplieron su función. "Si se pregunta cuál es el camino más rápido de avanzar en materia genética que sea clínicamente útil, no tengo duda que es aplicar nuestros recursos a interrogar genomas completos y no afinar tanto nuestro análisis de variaciones comunes".

Kraft y Hunter indican que el riesgo que tiene una persona de sufrir enfermedades comunes puede ser estimado solo en términos aproximados en la actualidad, pero que las estimaciones mejorarán a medida que se encuentren más variantes. Sin embargo, en opinión de Kraft, eso significa que toda estimación de riesgo brindado por empresas que trabajan con elementos del genoma personal sigue siendo inestable y sujeta a revisiones en el futuro. Asimismo, las personas que obtienen un perfil de riesgo de genoma, seguramente se enfocarán con horror en la enfermedad para la cual le indican que presentan el riesgo más alto.

El motivo es que los numerosos cálculos de riesgo que derivan de los datos de los genes de una persona incluirán algunos que son demasiado altos y otros demasiado bajos. El fenómeno se denomina "la maldición del ganador", en las que el verdadero valor de un bien probablemente sea el promedio de todas las ofertas. El ganador es quien ofertó más y quizás termine pagando de más.

HERENCIA. El Dr. Kari Stefansson, jefe ejecutivo de deCODE Genetics, empresa de Islandia dedicada a la búsqueda de genes, dijo que alertan a los clientes a prestar atención a las enfermedades para las cuales las pruebas muestran que tienen un riesgo tres veces superior al promedio. Stefansson dijo que la parte no descubierta del riesgo genético de enfermedades comunes probablemente no se encuentre en las variantes raras, sino en mecanismos biológicos inesperados. Por ejemplo, la misma variante genética plantea riesgos que difieren si la enfermedad es heredada de madre o padre.

El proyecto genoma humano y sus definiciones

GEN: Es la unidad funcional y física de la herencia que pasa de padres a hijos. Los genes son segmentos de ADN. La mayoría de los genes contienen información para elaborar una proteína específica. Se desconoce el número total de genes que existe en cada célula humana, aunque se estima que oscila entre 30.000 y 120.000.

ADN: Son las moléculas del interior de las células que contienen información genética y la trasmiten de una generación a otra. También se llama ácido desoxirribonucleico. Los pares de bases A-T y C-G constituyen los escalones de la espiral de ADN.

GENÓMICA: Es el estudio del material genético completo, incluso los genes y sus funciones, en un organismo.

ESTUDIO DE ASOCIACIÓN DE GENOMA COMPLETO: Es el estudio que compara el ADN completo de personas con una enfermedad o afección con el ADN de personas sin esa enfermedad o afección. Estos estudios encuentran los genes implicados en una enfermedad y pueden ayudar a prevenir, diagnosticar o tratar esa enfermedad. También se llama estudio de asociación a escala genómica, estudio WAG y GWAS.

INVESTIGACIONES: Francis Crick y James Watson, en 1953, postularon que el ADN se enrolla formando una doble hélice, una espiral, y lo publicaron en la revista Nature, en las dos páginas más famosas de la biología molecular. Ahí, precisamente debían estar los genes, un término que había propuesto en 1909 W. L. Johannsen.

DESCUBRIMIENTO: El 14 de abril de 2003, el Human Genome Project lograba completar el mapa del genoma humano. El proyecto, dotado con 90.000 millones de dólares, fue fundado en 1990 por el Departamento de Energía y los Institutos de la Salud de los Estados Unidos para determinar la secuencia correcta de tres mil millones de bases de ADN, con un plazo de realización de 15 años. Gracias a la amplia colaboración internacional y a los avances científicos en áreas asociadas, George W. Bush y Tony Blair pudieron anunciar los resultados dos años antes de lo planeado.